武亞琴, 張超杰

(湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院 湖南省人民醫(yī)院 乳甲外科，湖南 長(zhǎng)沙 410005)

1 概 述

乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma of breast，NEBC)是一種罕見的乳腺腫瘤，其發(fā)病率較低。1963年因其嗜銀染色而被發(fā)現(xiàn)[1]，1977年首次被Cubilla描述[2]，之后便開始了針對(duì)NEBC的研究。該疾病的發(fā)生率有地域區(qū)別，有報(bào)道稱白種人中NEBC占所有乳腺癌的0.25%～0.5%[3]，芬蘭為1.3%[4]，韓國(guó)為0.27%～0.25%[5]。多篇報(bào)道指出，針對(duì)全球來看，NEBC占比小于所有乳腺癌的1%[4,6]，少于所有神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的1%[7]，而WHO評(píng)估的NEBC的發(fā)病率約為0.3%～0.5%[8]。但實(shí)際上，由于此前對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)不足，部分地區(qū)醫(yī)療落后，診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，同時(shí)，有30%的乳腺癌都存在神經(jīng)內(nèi)分泌分化[9]，該病的發(fā)生率可能被低估了。

2003年WHO將其分為3類：小細(xì)胞/燕麥細(xì)胞癌、大細(xì)胞NEBC和實(shí)體NEBC。2012年WHO將分類更新為：高分化NEBC、低分化NEBC/小細(xì)胞癌、伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化的浸潤(rùn)性乳腺癌。高分化NEBC的特點(diǎn)是由紡錘形細(xì)胞和漿細(xì)胞性細(xì)胞組成的中低核級(jí)的浸潤(rùn)性腫瘤，偶爾有明顯的細(xì)胞特征和胃腸道及肺部出現(xiàn)的類癌腫瘤；低分化NEBC/小細(xì)胞癌在形態(tài)學(xué)上與小細(xì)胞肺癌一致，且具高核質(zhì)比、高密度的核染色質(zhì)，活躍的有絲分裂及壞死部分；伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化的浸潤(rùn)性乳腺癌是由伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化的IBC的幾種形態(tài)學(xué)亞型組成，主要表現(xiàn)為粘液癌的高細(xì)胞變異和實(shí)體乳頭狀癌的浸潤(rùn)性[10]。其中，以高分化NEBC最常見，其次是另外兩類，低分化最少見[11]。

關(guān)于其組織起源暫未明確，有一種理論認(rèn)為NEBC的發(fā)展起源于構(gòu)成乳腺的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，但這些組織在正常的乳腺組織中未發(fā)現(xiàn)[10]，爭(zhēng)議較大；另一種理論認(rèn)為NEBC更可能是乳腺干細(xì)胞分化為神經(jīng)內(nèi)分泌和上皮細(xì)胞的早期結(jié)果[10]，或乳腺導(dǎo)管和小葉癌在功能和形態(tài)上的多向化生所致[12]，這個(gè)假說與觀察到的NEBC始終是包括內(nèi)分泌細(xì)胞和外分泌細(xì)胞在內(nèi)的現(xiàn)象是一致的，也與分子學(xué)研究表明的NEBC中神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞與腫瘤的導(dǎo)管內(nèi)組成部分無關(guān)的這一點(diǎn)一致[10]，所以這種假說更被接受；后來認(rèn)為NEBC起源于在腫瘤細(xì)胞致癌過程中腫瘤上皮起源細(xì)胞的分化而不是預(yù)先存在的神經(jīng)內(nèi)分泌干細(xì)胞[3]；另外印度還發(fā)現(xiàn)了1例起源于惡性葉狀腫瘤的病例[13]，這有助于引導(dǎo)我們進(jìn)一步研究其組織起源。

2 臨床特征

該病高發(fā)于60～70歲的老年絕經(jīng)后女性[10，14-15]，絕經(jīng)前女性少見，國(guó)外報(bào)道過1例13歲女性患者[16]，偶有男性患者[17]，平均發(fā)病年齡較浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌(invasive ductal carcinoma，IDC)患者大10歲[8]。Li等[8]報(bào)道中國(guó)原發(fā)性乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(primary neuroendocrine carcinoma of breast，PNEBC)平均發(fā)病年齡為56.4歲，臨床表現(xiàn)多為孤立的質(zhì)硬無痛腫塊，常單側(cè)發(fā)病，可單灶或多灶[10]，伴或不伴腋窩淋巴結(jié)腫大，部分伴皮膚紅斑、乳頭溢血[18]，偶可致異位產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素、去甲腎上腺素、降鈣素，從而產(chǎn)生與激素分泌過多相關(guān)的臨床癥狀，較少見[10]。

該疾病的局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較非特殊類型的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌高[6，10-11]，NEBC有淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的傾向，盡管NEBC浸潤(rùn)灶較小，也出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)伴區(qū)域外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[19]，乳腺轉(zhuǎn)移少于其他類型乳腺癌的1%，常見于對(duì)側(cè)乳房轉(zhuǎn)移、血液轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位按發(fā)生頻率高低排列為：骨、肺、骨髓、肝、胸膜、皮膚、腎上腺、胰腺等[20]。

3 輔助檢查

NEBC的影像學(xué)檢查相較于其他類型的乳腺癌無明顯特異性，主要包括乳腺X線、B超和MRI。乳腺X線：多表現(xiàn)為不均勻致密的圓形、橢圓形、分葉狀或不規(guī)則狀的高密度腫塊，邊界清晰或不清，邊緣伴或不伴針狀突起，可見毛刺征，鈣化少見，可有微小鈣化[5，10-1，21-22]。B超：多表現(xiàn)為低回或不均勻回聲腫塊，形狀橢圓形、不規(guī)則形或微分葉狀，邊界不清，高血流信號(hào)，伴或不伴后方強(qiáng)化，CDFI多示血流豐富[5，10，19，22]。MRI： T1加權(quán)信號(hào)表現(xiàn)為均勻的低密度、不規(guī)則腫塊，邊界不規(guī)則，邊緣增強(qiáng)，非均勻的快速初始強(qiáng)化或延遲增強(qiáng)，T2加權(quán)信號(hào)表現(xiàn)為模糊、不規(guī)則的高密度影[5，10，23]。

4 診斷及鑒別診斷

診斷：細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)活檢不準(zhǔn)確，結(jié)果會(huì)傾向于IDC和導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌，確診還需靠空芯針組織活檢或手術(shù)切除標(biāo)本，多為手術(shù)后確診[10]。關(guān)于NEBC的診斷標(biāo)準(zhǔn)， 2003年WHO要求神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物：嗜鉻粒蛋白A/B(chromogranin，Cg A/B)、突觸素(synaptophysin，Syn)兩項(xiàng)陽性表達(dá)率 ≥ 50%，同時(shí)無其他原位癌證據(jù)，且有乳腺原位癌組織學(xué)證據(jù)，方能診斷為NEBC[22-24]，其他神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物如神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、CD56陽性也可輔助診斷NEBC[10-11]。而2012年 WHO認(rèn)為50%的門檻太過武斷，將其更改為表達(dá)率不及50%的可診斷為伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化的浸潤(rùn)性乳腺癌，也屬于NEBC的范疇[10]?，F(xiàn)在也有人認(rèn)為Cg和Syn任意一項(xiàng)陽性≥50%即可診斷為NEBC[4]。NEBC的診斷最終仍依靠其病理學(xué)檢查，根據(jù)2012年WHO的意見，Cg A/B和/或Syn兩項(xiàng)有陽性表達(dá)即可診斷為NEBC。

鑒別診斷：確診NEBC還需與許多其他疾病鑒別，如麥克爾細(xì)胞癌、黑色素瘤、淋巴瘤、及乳腺其他類型腫瘤，最為重要的就是鑒別轉(zhuǎn)移到乳腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumors，NETs)[10]，有文獻(xiàn)指出高達(dá)44%的轉(zhuǎn)移至乳腺的NETs被誤診為原發(fā)性NEBC[11]，所以完善CT、MRI、B超、PET-CT、生長(zhǎng)抑素受體閃爍成像(SRS)等排除全身其他部位原發(fā)灶是必要的。

組織病理學(xué)檢查若顯示腫瘤有原位癌成分的存在，為高分化腫瘤且核異性或多形，同時(shí)免疫組化提示原發(fā)性腫瘤特異性標(biāo)志物：GATA3、乳腺珠蛋白、GCDFP15(囊性疾病液體蛋白15)陽性，CK7(+)，CK20(-)便認(rèn)為該腫瘤為原發(fā)性NEBC[19-20]。而若腫瘤較大，無原位成分，ER/PR(-)，腋窩淋巴結(jié)正常，則很可能是轉(zhuǎn)移至乳腺的NETs[10]，NETs最常見的原發(fā)部位為支氣管肺部及消化道，尤其是小腸[25]，不同的原發(fā)部位會(huì)表現(xiàn)出不同的免疫組化特點(diǎn)，若來自肺轉(zhuǎn)移，則大多TTF1(+)[16]，來自胃腸道腫瘤轉(zhuǎn)移則CDX2(+)[11，16]，胰腺來源則PDX-1(+)[25]。

5 病理特征

從大體來看，NEBC瘤體較大，平均大小較IDC-NOS大[11]，T分期更高[26]；從組織病理學(xué)類型來看，最常見的為粘液癌和實(shí)體乳頭狀癌[10-11]，臨床上病理若報(bào)告為粘液癌或?qū)嶓w乳頭狀癌，則要考慮NEBC的可能，常規(guī)完善Cg A/B、Syn明確診斷。除2012年WHO分類中包含的三種類型外，其他組織學(xué)亞型也有描述，如類癌、大細(xì)胞NEBC，內(nèi)分泌粘液癌，內(nèi)分泌導(dǎo)管原位癌[25]，偶有伴Merkel特征的NEBC[27]，合并鱗狀分化更是罕見，僅有少數(shù)病例[3]；從微觀來看，鏡下觀察到NEBC腫瘤細(xì)胞增生豐富，腫瘤呈管狀或小梁狀結(jié)構(gòu)，可為紡錘形、類漿細(xì)胞形、多角形等，被纖維血管分隔，部分腫瘤細(xì)胞核較大，核仁明顯或不明顯，深染或泡狀，輕至中度核多形性，染色質(zhì)細(xì)膩，可能有豐富的顆粒狀或透明的空泡狀胞質(zhì)，嗜酸性或雙嗜，腫瘤間質(zhì)膠原化或透明化，有絲分裂活躍或不活躍，可有脈管侵犯[11，16，21，27-28]。而低分化NEBC在形態(tài)學(xué)上與肺小細(xì)胞癌相似，核仁深染，胞質(zhì)少、核質(zhì)比高[11]。而NEBC的組織病理學(xué)分級(jí)多為2級(jí)(G2)[29]。

免疫組化方面，Syn 和/或 Cg陽性率≥50%，NSE偶爾陽性，CD56及其他免疫組化標(biāo)志物(如NTP)敏感性和特異性低，王璽皓等[30]提出50%的低、中級(jí)別NEBC表達(dá)CgA,16%的低、中級(jí)別NEBC表達(dá)Syn，100%的低分化NEBC/小細(xì)胞癌表達(dá)NSE，50%的低分化NEBC/小細(xì)胞癌表達(dá)Syn 和 CgA[11]。Lavigne M等[15]研究指出NEBC腫瘤細(xì)胞中CgA平均表達(dá)率為48%，Syn平均表達(dá)率為84%。ER/PR多為陽性，偶有陰性報(bào)道[29]，HER-2 多為陰性[11，26]，也有Her-2陽性的報(bào)道，增值指數(shù)(Ki-67)高，>14%[10，15]，分型多為luminal型，其中，luminal A型和B型幾乎均等[10，15]，但有研究認(rèn)為NEBC中l(wèi)uminal A型較B型多見[31]。高分化NEBC更符合上述描述，而低分化NEBC常表達(dá)TTF1，45%的低分化NEBC 表達(dá)AR，它常與GCDFP15同時(shí)表達(dá)[11]。

同時(shí)，許多研究對(duì)NEBC做了非常規(guī)的免疫組化及二代測(cè)序，發(fā)現(xiàn)許多基因位點(diǎn)突變或某些標(biāo)志物異常表達(dá)，具體如下：PIK3CA 突變，與良好的臨床病理特征相關(guān)，可能與腫瘤轉(zhuǎn)移及her-2(+)有關(guān)，均發(fā)生在高分化NEBC，與其他的luminal型乳腺癌相比，NEBC中PIK3CA突變率更低[32-33]；TP53 突變，2/3發(fā)生在低分化NEBC[15]；GATA3(+)、FOXA1(+),在低分化及高級(jí)別腫瘤中表達(dá)較低[34]；CK8/18 (+)[15]；CCND1擴(kuò)增[35]； VEGF-R2活化突變、FGFR、 KDR、HRAS、CDH1、AKT1、TBX3、RB1、H1047R、E542K、ESR1、SETD2、IDH1突變[10，15，26，32]； ESR1突變與轉(zhuǎn)移相關(guān)，通常在內(nèi)分泌治療時(shí)出現(xiàn)[26]；ARID1A突變或失活[34]；此外還發(fā)現(xiàn)40%的NEBC有拓?fù)洚悩?gòu)酶過表達(dá)[36]。

6 治療方法

NEBC的治療沒有明顯的特殊性，多篇文獻(xiàn)提到NEBC的治療多按IDC處理，外科手術(shù)為首選治療方法[10]，輔助或新輔助化療、放療，肽受體放射性核素治療(PRRT)、內(nèi)分泌治療、靶向治療等多種治療手段輔助全身治療，需根據(jù)腫瘤大小、分期、組織病理分級(jí)、受體狀態(tài)等個(gè)性化制定[6，10，33，37],并且治療后仍需長(zhǎng)期隨訪。

手術(shù)方法上，根治術(shù)、保乳術(shù)使用頻率相近[25，29]，有一篇文獻(xiàn)提到低、中級(jí)別NEBC可行保乳術(shù)，而高級(jí)別NEBC可行根治術(shù)，同時(shí)輔助化療[30]。

關(guān)于NEBC的化療頗有爭(zhēng)議，有人認(rèn)為化療受益不清，缺乏臨床試驗(yàn)[29]，而有的文獻(xiàn)則指出化療能使患者受益，降低十年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的12%[19]，也有文獻(xiàn)指出化療縮短了總生存期(overall survival，OS)和無病生存期(disease-free survival，DFS)，考慮原因可能是耐藥，抑或是缺乏確定的治療方案[11]。筆者認(rèn)為，是否化療可根據(jù)基因檢測(cè)評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)來抉擇，若為中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)則行化療，臨床上最常用的化療藥物為A(蒽環(huán)類藥物)或P(紫杉醇類藥物)，有人推薦針對(duì)早期NEBC則行AC(C：環(huán)磷酰胺)方案化療，而針對(duì)小細(xì)胞NEBC及高分化NEBC則用鉑類+依托泊苷；也有人認(rèn)為可根據(jù)Ki-67確定化療方案，若Ki-67≥15%則選用順鉑+依托泊苷，若Ki-67<15%則選用以A 為基礎(chǔ)的化療[10]，這一選擇化療方案的方法在其他類型乳腺癌中少見。結(jié)合文獻(xiàn)，筆者推薦臨床上可選擇的化療方案如下：AT(蒽環(huán)類+多西他賽), PE(鉑類+依托泊苷，常用于小細(xì)胞癌)，F(xiàn)u(氟尿嘧啶)/E(表柔比星)/C-T，F(xiàn)uAC、EC-P，P/E/C/M(甲氨蝶呤)/Fu/Cb(卡鉑)，AC，Cb/順鉑+依托泊苷，順鉑+伊立替康(拓?fù)洚悩?gòu)酶過表達(dá)時(shí))[3，10，19，35，30]。筆者綜合多方面意見得出：若為小細(xì)胞癌、Ki-67≥15%，首先考慮PE方案，其他類型則優(yōu)先考慮以A為基礎(chǔ)的化療方案，若化療后疾病進(jìn)展，應(yīng)考慮及時(shí)更換其他方案或治療方式，及加用相應(yīng)的靶向治療。

同時(shí)，針對(duì)NEBC的全身治療，有報(bào)道稱NEBC對(duì)內(nèi)分泌治療敏感[10，14，19]，研究提示內(nèi)分泌治療及放療能延長(zhǎng)患者的OS及DFS[11]，也有研究認(rèn)為內(nèi)分泌、放療無法延長(zhǎng)OS[22]。結(jié)合文獻(xiàn)，筆者認(rèn)為內(nèi)分泌治療及放療對(duì)NEBC患者有一定的療效，所以，若患者ER/PR(+)可行內(nèi)分泌治療，若HER-2(+)則行抗HER-2靶向治療[10]。

此外還有針對(duì)不同位點(diǎn)的其他靶向治療，如PIK3CA突變，可用PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路抑制劑，如mTOR 抑制劑依維莫司[32]，該藥還可用于內(nèi)分泌耐藥的患者[10]，有文獻(xiàn)指出依維莫司+依西美坦合用可延長(zhǎng)無進(jìn)展生存期(progress-free survival，PFS)[10]，此外ARID1A的失活可以預(yù)測(cè)NEBC對(duì)EZH2抑制劑的敏感性，其失活也可能與PI3K-AKT通道激活有關(guān)，所以阻斷該通道的藥物可能敏感[26];FGFR、KDR突變，可使用FGFR抑制劑[26]，如厄達(dá)替尼；VEGF-R2活化突變，運(yùn)用抗血管生成藥物[10]，如貝伐珠單抗;CCND1擴(kuò)增,則使用CDK4/6抑制劑[38]，如帕博西尼；H3K36me3缺失，用WEE1抑制劑[35]，如 MK-1775；H3K36me3/SETD2，則用HDAC 抑制劑[35]，如伏立諾他。值得一提的是，有研究者提出CDK4/6抑制劑+氟維司群的治療效果驚人， 在臨床工作中，遇到有該兩種藥物適應(yīng)證的患者可以考慮使用該治療方案[26]。靶向治療已成為當(dāng)代腫瘤治療的新熱點(diǎn)，單獨(dú)針對(duì)NEBC的靶向藥物較少，這仍需要進(jìn)一步研究明確NEBC患者的突變高發(fā)位點(diǎn)，從而進(jìn)一步研發(fā)、使用對(duì)其有效的靶向藥物。

最后，若患者生長(zhǎng)抑素受體(+)、SRS(+)、PET-CT (+)、化療失敗可考慮行PPRT[10]，該療法在其他類型乳腺癌中少用，這可能成為NEBC的重要治療手段，但需要后續(xù)進(jìn)一步的研究；此外，NOTCH通路抑制劑也可能有效[39]。

7 疾病預(yù)后

關(guān)于NEBC的預(yù)后爭(zhēng)議較多，有人認(rèn)為最重要的預(yù)后因素是G分級(jí)，其預(yù)后與其他類型乳腺癌相似[5，37]，也有人認(rèn)為NEBC比IDC更具侵襲性，NEBC具更高的局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和更短的OS，預(yù)后較差[5，11，15]，NEBC的5年局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為15%，5年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為34%[22]。許多專家做了NEBC的生存分析，結(jié)果顯示與同期其他類型的IBC相比，NECB的OS、疾病特異性生存期(disease-specific survival，DSS)、PFS、DFS更短[10，15，25]。

結(jié)合文獻(xiàn)及我們的臨床實(shí)踐認(rèn)為，總的來說NEBC預(yù)后較其他類型乳腺癌差，因?yàn)樯窠?jīng)內(nèi)分泌分化本身就是一個(gè)獨(dú)立的不良預(yù)后因素[10]，同時(shí),瘤體大(>20 mm)，患者年齡>60歲，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，高TNM分期，Ki-67 高表達(dá)(>14%)，PR/ER(-)，未行手術(shù)，高核級(jí)，組織病理學(xué)分級(jí)高、脈管侵犯、其他部位的轉(zhuǎn)移均是NEBC的不良預(yù)后因素[10，15，21]，還有文獻(xiàn)認(rèn)為低水平的PIK3CA突變能部分解釋其不良預(yù)后[15]，此外，P53陽性率越高，預(yù)后越差，而黏液分化則為其良好預(yù)后指標(biāo)[14]。

NEBC的預(yù)后因亞型不同而有不同，在NEBC中，luminal A型生存率最佳[14]，低分化NEBC/小細(xì)胞癌預(yù)后差，小細(xì)胞癌較非小細(xì)胞NEBC死亡率及復(fù)發(fā)率均高[8，10，15，27]，大細(xì)胞癌及類癌與小細(xì)胞癌行為相似，DSS和OS短，預(yù)后較差 ，而高分化NEBC及伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化特征的IBC較低分化/小細(xì)胞癌相比OS較高，預(yù)后較好[25]。

8 總 結(jié)

NEBC是一種比較罕見的乳腺腫瘤，發(fā)生率低，診斷困難，臨床中可能存在誤診和漏診的情況。針對(duì)NEBC的大數(shù)據(jù)研究較少，大多為個(gè)案報(bào)告， NEBC的輔助治療療效目前也存在諸多爭(zhēng)議，目前國(guó)際上尚無明確的NEBC的規(guī)范化診療指南，其治療只能參考其他類型的乳腺癌。同時(shí)，NEBC在治療數(shù)年后仍可轉(zhuǎn)移至全身多個(gè)部位，預(yù)后較差，所以NEBC患者的長(zhǎng)期檢測(cè)和隨訪也是必要的。總之，關(guān)于NEBC，還需要進(jìn)一步大量的研究來幫助我們明確其如何治療、預(yù)后怎樣等問題。