楊怡倩，王 軍

(1.昆山市第一人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，江蘇 昆山 215300；2.南通大學(xué)附屬醫(yī)院 老年醫(yī)學(xué)科，江蘇 南通 226001)

衰老伴隨著身體組成的重大變化，這些改變對老年人的功能狀態(tài)產(chǎn)生負(fù)面影響，包括逐漸出現(xiàn)的骨骼肌萎縮、力量減弱和身體活動能力的下降[1-2]。1989年，Rosenberg[3]首次提出了骨骼肌減少癥(sarcopenia)，簡稱肌少癥，來描述與年齡相關(guān)的肌肉萎縮。

近年來，肌少癥已被公認(rèn)為是糖尿病的慢性并發(fā)癥之一，可能與糖尿病患者無癥狀的下肢肌肉灌注不良、糖尿病周圍神經(jīng)病變、腿部葡萄糖攝取減少、腫瘤壞死因子(TNF-α)及白細(xì)胞介素- 6(IL-6)等細(xì)胞因子水平增加、胰島素抵抗有關(guān)[4-5]。骨骼肌是胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝的主要場所，是維持血糖平衡的主要因素。胰島素是一種合成代謝激素，它能刺激包括肌肉合成在內(nèi)的蛋白質(zhì)合成。2型糖尿病(T2DM)患者中，胰島B細(xì)胞分泌更多的胰島素以代償胰島素抵抗，循環(huán)中胰島素濃度升高進(jìn)一步損害骨骼肌對胰島素的敏感性，從而進(jìn)一步影響骨骼肌蛋白的合成代謝[6]。肌少癥的發(fā)生與胰島素抵抗及糖尿病的發(fā)生互為因果，惡性循環(huán)，對老年人的生活質(zhì)量有著很大的影響。目前，糖尿病合并肌肉病變的機(jī)理并不十分清楚，本研究選取老年T2DM患者為研究對象，探討患者肌量水平與胰島B細(xì)胞功能各指標(biāo)間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2017年10月至2018年12月在南通大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的T2DM患者147例。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡60～85歲，T2DM的診斷按世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病、特殊類型糖尿病、伴有糖尿病酮癥酸中毒、高滲高血糖綜合征、乳酸性酸中毒、感染等急性并發(fā)癥；(2)甲狀腺功能異常、嚴(yán)重的肝腎功能不全；(3)有腦卒中、惡性腫瘤、安裝心臟支架或冠狀動脈搭橋術(shù)、安裝心臟起搏器、安裝骨折內(nèi)固定鋼板者等影響日常生活的疾病；(4)無自主活動能力；(5)近3個月服用過特殊的營養(yǎng)補(bǔ)充劑如蛋白粉等。

1.2 研究方法及檢測指標(biāo)

收集研究對象年齡、性別、身高、體重、糖尿病病程、降糖方案、既往病史等一般資料，計算體重指數(shù)(BMI)。根據(jù)亞洲肌少癥工作組(AWGS)對于肌少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，使用雙能X線測定法測量四肢骨骼肌質(zhì)量(ASM)，以四肢骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(skeletal muscle index，SMI)來評價肌量水平[7]。SMI=四肢骨骼肌質(zhì)量(kg)÷身高2(m2)。男性SMI<7.0 kg/m2，女性SMI<5.4 kg/m2，即認(rèn)為存在肌量減少。將147例患者分為肌量減少組(n=54)和肌量正常組(n=93)。

研究對象禁食8 h，清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集血樣測量空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)、空腹C肽(FCP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)及維生素D水平。按血清維生素D水平分為維生素D缺乏(<20 ng/mL)、維生素D不足(20～30 ng/mL)及維生素D充足(>30 ng/mL)。行胰島素釋放實驗(100 g標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐)，記錄進(jìn)食30 min后采集血樣測量的葡萄糖、胰島素和C肽值。根據(jù)公式計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島素分泌指數(shù)(HOMA-B)、胰島素生成指數(shù)30(IGI30)、處置指數(shù)30(DI30)。HOMA-IR=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mU/L)/22.5；HOMA-B=20×空腹胰島素(mU/L)/[空腹血糖(mmol/L)-3.5]；IGI30=(30 min胰島素-0 min胰島素)/(30 min血糖-0 min血糖)；DI30=IGI30/HOMA-IR。

分析T2DM患者肌量水平與胰島B細(xì)胞功能各指標(biāo)間的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料的比較

147例老年T2DM患者中，肌量減少患者54例，占總數(shù)36.7%，其中男性34例(占肌量減少人群63.0%)，肌量減少組男性比例顯著高于肌量正常組；肌量減少組患者BMI、四肢脂肪質(zhì)量、軀干脂肪質(zhì)量、全身脂肪質(zhì)量、預(yù)計的內(nèi)臟脂肪質(zhì)量、全身脂肪百分比均低于肌量正常組(P<0.05)，見表1。

表1 老年T2DM患者不同肌量組間一般資料的比較

2.2 兩組患者生化指標(biāo)的比較

肌量減少組患者FINS、FCP、HOMA-IR、HOMA-B、IGI30、DI30水平均低于肌量正常組(P<0.05)，見表2。

表2 老年T2DM患者不同肌量組間生化指標(biāo)的比較

2.3 SMI水平與各臨床指標(biāo)的相關(guān)性

按性別進(jìn)行的相關(guān)性分析顯示，男性SMI與BMI、FCP、HOMA-B、IGI30、四肢脂肪質(zhì)量呈正相關(guān)關(guān)系(r>0，P<0.05)；女性SMI與BMI、FINS、FCP、HOMA-IR、HOMA-B、IGI30、四肢脂肪質(zhì)量、軀干脂肪質(zhì)量、全身脂肪質(zhì)量、預(yù)計的內(nèi)臟脂肪質(zhì)量存在正相關(guān)關(guān)系(r>0，P<0.05)，見表3。

表3 SMI水平和各臨床指標(biāo)的Spearman相關(guān)分析

Tab 3 Spearman correlation analysis of SMI level and clinical indicators

2.4 調(diào)整混雜因素后，SMI水平與胰島B細(xì)胞指標(biāo)間的相關(guān)性

按性別進(jìn)行偏相關(guān)分析，控制了單因素分析有意義的BMI、四肢脂肪質(zhì)量、軀干脂肪質(zhì)量、全身脂肪質(zhì)量、預(yù)計的內(nèi)臟脂肪質(zhì)量共5個混雜因素對SMI的影響，男性SMI與FCP、HOMA-B呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.324，P=0.014；r=0.301，P=0.024)；女性SMI與各指標(biāo)未見相關(guān)性(P>0.05)，見表4。

表4 SMI水平和胰島B細(xì)胞功能的偏相關(guān)分析

3 討 論

Cheng等[8]的一項納入了1766名中國男性和1778名中國女性的橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)在70歲以上的人群中，男性肌少癥的檢出率為13.2%，女性肌少癥的檢出率為4.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示，在老年T2DM合并肌量減少的54例人群中，男性肌量減少人群比例顯著高于女性，提示男性患者，尤其是老年男性T2DM患者可能更易合并肌少癥。男性骨骼肌丟失速率高于女性的機(jī)制仍不清楚，可能與睪酮分泌下降有關(guān)。睪酮是一種合成代謝激素，通過激活細(xì)胞中的PI3K/Akt系統(tǒng)刺激肌肉蛋白的合成維持肌量，相對于雌激素而言，它對肌肉的作用更為明顯[9]。也有研究發(fā)現(xiàn)，低睪酮血癥可降低男性胰島素敏感性，長期高血糖狀態(tài)產(chǎn)生的糖毒性作用通過影響胰島素的基因表達(dá)，使得胰島素分泌功能障礙，胰島素信號缺失會導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少及降解增加，最終導(dǎo)致肌肉質(zhì)量下降[10-11]。此外，伴隨增齡，女性更容易出現(xiàn)身高下降，有研究發(fā)現(xiàn)，70歲以上的女性身高平均下降了10 cm，而相同年齡的男性則下降了8 cm[8]。老年人身高下降越多，四肢骨骼肌質(zhì)量與身高平方的比值(ASM/height2)就越高，因此，被歸類為肌少癥的概率隨之下降，這可能是女性肌少癥患病率低于男性的一個原因。本研究結(jié)果提示對老年男性T2DM患者更應(yīng)注意肌量的變化，必要時可以檢測其內(nèi)分泌水平，比如加測睪酮水平，以便進(jìn)一步研究，為臨床干預(yù)提供方向。

Tanaka等[12]在未使用過胰島素降糖治療的191名老年男性T2DM患者中發(fā)現(xiàn)，肌量減少組指標(biāo)FINS及FCP顯著低于肌量正常組，提示內(nèi)源性胰島功能下降是老年男性T2DM人群患肌少癥的獨立危險因素。本研究中，控制了BMI、四肢脂肪質(zhì)量等混雜因素后，偏相關(guān)分析結(jié)果顯示，男性SMI與FCP、HOMA-B存在正相關(guān)關(guān)系(r=0.324，P=0.014；r=0.301，P=0.024)；女性SMI與胰島B細(xì)胞功能的各指標(biāo)無明顯相關(guān)性(P>0.05)。C肽與自身胰島素摩爾量一致，不受外源性胰島素的干擾，能真實反映基礎(chǔ)的內(nèi)源性胰島素分泌水平；穩(wěn)態(tài)模型HOMA-B指數(shù)是由Matthews等[13]提出，與口服葡萄糖耐量試驗及高糖鉗夾實驗評估的胰島B細(xì)胞功能有一定的相關(guān)性[14]；早期相胰島素生成指數(shù)IGI30和處置指數(shù)30也是反映胰島B細(xì)胞功能的有效指標(biāo)，這些指標(biāo)的降低均可提示胰島B細(xì)胞功能的減退。本研究發(fā)現(xiàn)，在老年男性T2DM中，肌量的丟失與胰島B細(xì)胞功能的減退呈正相關(guān)，而女性中并沒有發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性，可能與女性肌少癥患病率低，納入的樣本量偏小有關(guān)。骨骼肌占人體總重量的40%，它促進(jìn)著約80%的胰島素介導(dǎo)的餐后葡萄糖的處理，伴隨增齡，骨骼肌在數(shù)量和質(zhì)量上都在減少，可能導(dǎo)致胰島素敏感性下降和葡萄糖調(diào)節(jié)功能受損。因此，在臨床上分析胰島B細(xì)胞功能減退與其他并發(fā)癥相關(guān)的時候，也不能忽視其與肌量丟失的相關(guān)性。

Srikanthan等[15]研究發(fā)現(xiàn)相對肌肉質(zhì)量和胰島素抵抗、糖尿病前期患病率之間存在負(fù)相關(guān)。日本的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，控制了性別、年齡、BMI、空腹血糖等基線參數(shù)后，大腿肌肉面積與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)(P=0.033)[16]。根據(jù)相關(guān)研究結(jié)果，我們推測本研究中T2DM患者肌量水平與胰島素抵抗的負(fù)性相關(guān)可能仍然存在，因為一般而言，高脂肪、低肌肉會加重胰島素抵抗，脂肪細(xì)胞積極分泌瘦素和促炎因子，刺激肌肉分解代謝，加速肌少癥的發(fā)生，額外的體重增加主要以脂肪形式出現(xiàn)，形成一個惡性循環(huán)。但本研究相關(guān)分析未有發(fā)現(xiàn)肌量水平與HOMA-IR存在負(fù)相關(guān)，這與預(yù)期結(jié)果并不一致?？赡芘c肌量減少的評判標(biāo)準(zhǔn)不一、本研究樣本量偏少、樣本中肌量正常組人群其全身脂肪比例明顯高于肌量減少組有關(guān)。Lim等[17]的發(fā)現(xiàn)與本研究結(jié)果部分一致，使用ASM/Height2公式計算得到的SMI值與BMI、內(nèi)臟脂肪面積和HOMA-IR呈正相關(guān)，而使用ASM/Weight公式計算得到的SMI值與這些因素呈負(fù)相關(guān)。因此，肌量與胰島素抵抗之間的潛在關(guān)系，仍需在不同的相對肌量評估指標(biāo)下進(jìn)一步研究。

綜上所述，老年男性T2DM患者的肌量減少與胰島B細(xì)胞功能的下降存在相關(guān)性，但本研究是一個橫斷面研究，仍需前瞻性研究進(jìn)一步驗證其因果關(guān)系。