葉泉忠 王霞 徐正才 黃佩佩 胡云明

非酒精性脂肪肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是臨床上常見的彌漫性肝細(xì)胞脂肪變性類肝病。近年來，由于人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的變化等導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生率升高。隨著NAFLD病情進(jìn)展，可發(fā)展為肝硬化、肝衰竭或原發(fā)性肝癌，嚴(yán)重危害患者的身心健康[1]。因此，在疾病早期選擇合理的方式進(jìn)行對(duì)癥治療十分重要。NAFLD由脂質(zhì)代謝紊亂、胰島素抵抗引起，并容易導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死、肝臟纖維化，因此對(duì)于NAFLD的早期診斷和預(yù)防非常重要。復(fù)方甘草酸苷具有調(diào)節(jié)人體免疫功能、抗炎和保護(hù)肝細(xì)胞的作用，在治療NAFLD中的效果得到肯定[2]。阿托伐他汀為有效的血脂調(diào)節(jié)藥物，對(duì)于冠心病、混合性高血脂癥、腦卒中等疾病具有很好的療效，用于治療NAFLD可以減少肝細(xì)胞中脂質(zhì)沉積，緩解病情發(fā)展[3]。Ⅲ型前膠原肽（procollagen-Ⅲ-peptide，PCⅢP）、Ⅳ型膠原（collage typeⅣ，Ⅳ-C）能有效反應(yīng)肝纖維化進(jìn)程，而胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA-IR）則反映了機(jī)體胰島素抵抗情況[4]，檢測(cè)以上指標(biāo)有助于判斷藥物對(duì)NAFLD的臨床療效。本研究旨在探討復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合阿托伐他汀治療NAFLD的療效以及對(duì)患者肝纖維化和胰島素抵抗指標(biāo)的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2016年5月至2018年5月衢州市人民醫(yī)院消化科收治的NAFLD患者80例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組40例。觀察組男23例，女 17 例；年齡 20～59（43.5±3.4）歲；病程 0.5～7（3.2±0.5）年；BMI 22.3～28.0（25.8±1.6）kg/m2。對(duì)照組男 21 例，女 19 例；年齡 23～60（42.7±3.3）歲。病程 0.5～7（3.2±0.5）年；BMI 22.7～27.9（25.5±1.3）kg/m2。兩組患者性別、年齡、病程、BMI等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)制定的《非酒精性脂肪肝病診療指南（2010年修訂版）》臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）所有患者均能夠配合完成此次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)研究所用藥物過敏者；（2）近期服用影響肝臟代謝治療藥物者；（3）合并自身免疫性疾病、病毒性和藥物性肝功能異常及糖尿病、腎病患者；（4）妊娠及哺乳期婦女；（5）精神病、認(rèn)知功能障礙及文盲患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.2 方法 所有患者均給予控制脂肪攝入、平衡飲食等常規(guī)措施干預(yù)，并伴合理的運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)。對(duì)照組患者給予口服復(fù)方甘草酸苷膠囊（山東瑞陽(yáng)制藥有限公司；批號(hào)：16120407；規(guī)格：20mg×36 粒，每粒含甘氨酸 25mg、甘草酸苷 25mg、DL-蛋氨酸 25mg），3 粒/次，3 次/d，連續(xù)服用12周。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀片口服（遼寧輝瑞制藥有限公司；批號(hào)：161220；規(guī)格：20mg×7片），10mg/次，1次/d，連續(xù)服用 6周。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)

1.3.1 臨床療效評(píng)估 所有患者治療12周后評(píng)估臨床治療效果，療效標(biāo)準(zhǔn)[6]：顯效為臨床癥狀消失，肝臟超聲檢查顯示影像學(xué)無異常表現(xiàn)，AST、ALT等指標(biāo)恢復(fù)正常水平；有效為臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝臟超聲檢查顯示影像學(xué)表現(xiàn)明顯改善，AST、ALT等指標(biāo)明顯降低；無效為臨床癥狀無變化甚至加重，AST、ALT等指標(biāo)水平異常，肝臟超聲檢查顯示影像學(xué)表現(xiàn)無改善或加重?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 檢測(cè)患者治療前后的肝功能指標(biāo)ALT、AST、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（γ-gamma-glutamyltransferase，γ-GT），血清 TC、TG、LDL-C、HDL-C；透明質(zhì)酸（hualuronic acid，HA）、PCⅢP、Ⅳ-C，游離脂肪酸（free fat acid，F(xiàn)FA）、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、HOMA-IR。所有患者在治療前及治療12周后于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取5ml肘靜脈血，3 500r/min離心10min分離血清，采用日立7600 型自動(dòng)生化分析儀檢測(cè) ALT、AST、γ-GT、TC、TG、LDL-C、HDL-C、FBG及FFA；采用放射免疫分析法及雅培i2000時(shí)間分辨熒光免疫分析儀檢測(cè)HA、PCⅢP、Ⅳ-C及FINS，試劑盒由北京北方生物技術(shù)研究所提供。根據(jù)FBG和FINS計(jì)算HOMA-IR。HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。

1.3.3 不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)兩組患者治療過程中出現(xiàn)的胃腸不適、肝功能損傷、皮疹、頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組的治療總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較 治療前，觀察組ALT、AST及γ-GT與對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后兩組ALT、AST及γ-GT均比治療前明顯降低（均P＜0.05），且觀察組各指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組（均 P＜0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)比較 治療前，觀察組TG、TC、LDL-C、HDL-C與對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＞0.05）；治療后兩組 TG、TC、LDL-C 較治療前均明顯降低，HDL-C較治療前明顯升高（均P＜0.05），且觀察組各指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組（均P＜0.05），見表3。

2.4 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較 治療前，觀察組HA、PCⅢP、Ⅳ-C與對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＞0.05）；治療后，兩組 HA、PCⅢP、Ⅳ-C 均較治療前明顯降低（均P＜0.05），且觀察組各指標(biāo)均低于對(duì)照組（均 P＜0.05），見表 4。

2.5 兩組患者治療前后胰島素抵抗指標(biāo)比較 治療前，觀察組FFA、FINS、HOMA-IR與對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，兩組患者FFA、FINS、HOMA-IR均較治療前明顯降低（均 P＜0.05），且觀察組各指標(biāo)均低于對(duì)照組（均P＜0.05），見表5。

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組治療過程中出現(xiàn)的胃腸不適、肝功能損傷、皮疹、頭痛等不良反應(yīng)的合計(jì)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且均經(jīng)停藥和積極處理后癥狀得以恢復(fù)，見表6。

3 討論

NAFLD以肝實(shí)質(zhì)脂肪蓄積和肝細(xì)胞脂肪變性為主要的臨床病理特征，患者無過量飲酒史。NAFLD臨床發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多與高胰島素血癥、高血脂癥、中心性肥胖和高血壓等疾病有關(guān)[7-8]。對(duì)于輕度脂肪肝患者可在早期給予生活方式調(diào)整和運(yùn)動(dòng)健康指導(dǎo)等干預(yù)后便可恢復(fù)至正常狀態(tài)，但隨著病情加重僅靠生活方式改善很難奏效，藥物治療成為臨床治療的首要選擇。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)對(duì)于NAFLD治療指南[5]中提出，甘草酸制劑、維生素E等合理應(yīng)用可以有效降低NAFLD患者肝損害。本研究采用復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)NAFLD患者進(jìn)行治療，復(fù)方甘草酸苷主要起效成分為甘草酸苷，能夠明顯改善非酒精性脂肪性肝炎患者的肝纖維化和肝損傷，并在NAFLD患者應(yīng)用中取得了很好的效果。阿托伐他汀是治療NAFLD的有效藥物，其通過抗氧化、抑制脂肪肝、調(diào)節(jié)血脂和抗炎等作用促進(jìn)NAFLD患者病情轉(zhuǎn)歸[9-10]。本研究結(jié)果顯示，復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合阿托伐他汀治療NAFLD的有效率為92.5%，顯著高于復(fù)方甘草酸苷的75.0%，這提示復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合阿托伐他汀起到了很好的合用增效作用。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)比較

表3 兩組患者治療前后血脂指標(biāo)比較

表4 兩組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

表5 兩組患者治療前后胰島素抵抗指標(biāo)比較

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

NAFLD會(huì)影響患者肝臟功能，嚴(yán)重者甚至可導(dǎo)致肝炎或肝硬化，威脅患者健康。復(fù)方甘草酸苷用于NAFLD治療通過多種信號(hào)途徑發(fā)揮作用，其能夠抑制前列腺素E2和磷脂酶A2的形成，發(fā)揮保護(hù)肝細(xì)胞膜的作用；其代謝產(chǎn)物與類固醇相似，能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制機(jī)體類固醇激素滅活途徑來減緩其代謝，促進(jìn)類固醇樣作用發(fā)揮；復(fù)方甘草酸苷代謝產(chǎn)物能夠抑制補(bǔ)體系統(tǒng)的激活途徑，從而發(fā)揮抗補(bǔ)體活性的作用[11-12]。因此，復(fù)方甘草酸苷能夠減輕脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致的肝細(xì)胞損傷和炎癥。本研究結(jié)果顯示，治療12周后兩組患者ALT、AST及γ-GT水平均相比治療前顯著降低，且觀察組各指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組，這提示復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合阿托伐他汀治療NAFLD對(duì)于患者肝功能的提升效率更加顯著。阿托伐他汀能夠通過抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶途徑阻礙內(nèi)源性膽固醇的合成，從而減少肝細(xì)胞中脂質(zhì)沉積，降低血液中膽固醇濃度，緩解NAFLD患者病情發(fā)展[13]。兩藥合用，從多途徑改善NAFLD患者病征，促進(jìn)患者肝功能快速恢復(fù)正常。本研究中，治療12周后兩組患者TG、TC、LDL-C較治療前顯著降低，HDL-C較治療前顯著升高，且觀察組各指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，這提示復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合阿托伐他汀治療有助于改善NAFLD患者血脂水平。翟厚峰等[14]研究顯示，復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合阿托伐他汀治療NAFLD療效顯著，可有效改善患者血脂水平，改善患者肝功能，這也印證了本研究的觀點(diǎn)。

在各種急慢性肝損傷病理轉(zhuǎn)歸過程中容易造成肝組織結(jié)構(gòu)和功能損傷，導(dǎo)致肝纖維化，并向肝硬化發(fā)展。在NAFLD治療過程中阻斷和逆轉(zhuǎn)肝硬化的發(fā)展對(duì)于保護(hù)患者肝功能具有十分重要的意義[15]。肝纖維化是肝硬化發(fā)展的必經(jīng)階段，HA、PCⅢP、Ⅳ-C為肝纖維化過程中肝細(xì)胞內(nèi)沉積的主要細(xì)胞外基質(zhì)物質(zhì)，其在一定程度上反映了肝纖維化的發(fā)展進(jìn)程。HA、PCⅢP、Ⅳ-C主要在肝星狀細(xì)胞中合成，其中HA為高分子多糖，在肝臟受損傷時(shí)其水平明顯升高[16]。PCⅢP反映了Ⅲ型膠原的合成情況，且隨著肝硬化的發(fā)展PCⅢP水平不斷上升。Ⅳ-C是肝細(xì)胞基質(zhì)的主要成分，其能夠在肝纖維化早期促進(jìn)纖維增生，并在肝硬化發(fā)展中大量沉積。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者FFA、FINS、HOMA-IR均較治療前顯著降低，且觀察組更低于對(duì)照組，這提示復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合阿托伐他汀減輕了NAFLD治療過程中肝纖維化的發(fā)展，有利于肝損傷的修復(fù)。阿托伐他汀能夠抑制膽固醇限速酶的活性，促使表面LDL受體活性和數(shù)量增加，加速LDL的降解，從而延緩肝臟脂肪化和纖維化的發(fā)展[17]。復(fù)方甘草酸苷具有良好、持久的護(hù)肝作用，可以防止肝細(xì)胞炎性病變，改善肝臟微循環(huán)，提升機(jī)體免疫力，保護(hù)肝細(xì)胞膜，預(yù)防肝纖維化的發(fā)生。

有研究認(rèn)為胰島素抵抗是肝臟脂肪病變的主要原因[18-19]。胰島素抵抗可以減弱胰島素對(duì)于脂肪代謝的調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)脂肪分解釋放FFA增加。胰島素抵抗時(shí)FFA經(jīng)門靜脈排至肝臟，導(dǎo)致肝臟內(nèi)FFA大量堆積，增多的FFA又能抑制胰島素的信號(hào)傳導(dǎo)，加重胰島素抵抗。HOMA-IR是評(píng)價(jià)胰島素抵抗水平的重要指標(biāo)，正常人群HOMA-IR為1，隨著胰島素抵抗增加其數(shù)值也不斷增加。本研究結(jié)果顯示，復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合阿托伐他汀可顯著降低FFA、FINS、HOMA-IR水平，減輕機(jī)體胰島素抵抗。本研究還發(fā)現(xiàn)，復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合阿托伐他汀治療NAFLD合計(jì)的不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%，相較于復(fù)方甘草酸苷單一治療的合計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率12.5%差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合阿托伐他汀治療NAFLD不會(huì)增加患者不良反應(yīng)的發(fā)生率。有研究認(rèn)為，阿托伐他汀聯(lián)合其他藥物應(yīng)用可能發(fā)生相互作用，導(dǎo)致肝損傷[20]，而本研究并未發(fā)現(xiàn)這樣的現(xiàn)象，因此接下來本研究將繼續(xù)擴(kuò)大樣本，對(duì)聯(lián)合治療的長(zhǎng)期療效進(jìn)行研究，以提升NAFLD臨床治療的安全性。

綜上所述，復(fù)方甘草酸苷聯(lián)合阿托伐他汀治療NAFLD能夠顯著減輕患者肝功能損害，降低血脂水平，減輕肝纖維化和胰島素抵抗，安全性較高。