連玉菲，楊玉鵬，王彥澤，張 玥，邱學(xué)佳，方靈芝，劉洪濤

萬(wàn)古霉素屬于一種糖肽類(lèi)抗生素，常用于治療革蘭陽(yáng)性細(xì)菌感染相關(guān)疾病。若血藥濃度不達(dá)標(biāo)，會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生不利的影響[1]；若濃度過(guò)高，則會(huì)產(chǎn)生耳及腎毒性反應(yīng)。為了保證萬(wàn)古霉素治療的療效及安全性，需要結(jié)合患者的肌酐清除率，確定給藥劑量，特別是老年患者、新生兒及腎功能不全患者等，應(yīng)對(duì)血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)[2]。但研究發(fā)現(xiàn)，即使對(duì)某些患者按照肌酐清除率確定給藥劑量，仍存在血藥濃度未達(dá)標(biāo)的情況[3]。因此，本研究對(duì)影響萬(wàn)古霉素血藥濃度的相關(guān)因素進(jìn)行分析，加強(qiáng)臨床藥師干預(yù)，以提高萬(wàn)古霉素的臨床治療療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇2018-07至2019-07在我院接受萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)的患者120例，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查、醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查、病歷情況等，對(duì)入選的120例基本情況(包括：性別、年齡、身高、體重、白蛋白水平、肌酐、基礎(chǔ)病、血藥檢測(cè)濃度等)進(jìn)行收集。納入標(biāo)準(zhǔn)[4-6]：(1)年齡≥18歲；(2)靜脈注射萬(wàn)古霉素治療；(3)為初次給藥；(4)在對(duì)萬(wàn)古霉素血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)時(shí)，給藥達(dá)到3～4個(gè)維持劑量；(5)臨床資料完整，且對(duì)本研究方案知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)血藥峰濃度未達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度；(2)血藥濃度水平>50 μg/ml。

1.2 方法 注射用鹽酸萬(wàn)古霉素由浙江醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H20033366號(hào)，規(guī)格為0.5 g(50萬(wàn)U)。采用熒光偏振免疫分析法(fluorescence polarization immunoassay analysis，F(xiàn)PIA法)對(duì)萬(wàn)古霉素血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。采用Vital Scientific公司生產(chǎn)的型號(hào)為Viva-E全自動(dòng)生化分析儀，試劑為Siemens HealthcareDiagnostics Inc生產(chǎn)的萬(wàn)古霉素檢測(cè)試劑(生產(chǎn)編號(hào)：4W019UL)。將萬(wàn)古霉素血藥濃度未達(dá)標(biāo)與超標(biāo)的86例隨機(jī)分為干預(yù)組與非干預(yù)組，每組43例，臨床藥師對(duì)干預(yù)組進(jìn)行干預(yù)，干預(yù)方法：臨床藥師首先對(duì)患者臨床資料進(jìn)行查看，結(jié)合萬(wàn)古霉素治療指南，針對(duì)患者的具體情況制定個(gè)性化的給藥建議，并通過(guò)血藥濃度檢測(cè)報(bào)告單與電話(huà)溝通等方式，對(duì)萬(wàn)古霉素給藥劑量進(jìn)行調(diào)整。

2 結(jié) 果

2.1 影響血藥濃度的單因素分析 經(jīng)單因素分析，影響萬(wàn)古霉素血藥濃度的因素包括年齡、BMI、血漿白蛋白水平、肌酐清除率、中重度外周水腫、肝功能異常及基礎(chǔ)性疾病(P<0.05，表1)。

表1 影響萬(wàn)古霉素血藥濃度的單因素分析結(jié)果

2.2 影響血藥濃度的多因素分析 將上述單因素分析存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的相關(guān)因素代入多元Logistic回歸模型，結(jié)果顯示年齡、中重度外周水腫、腎功能異常及BMI為影響萬(wàn)古霉素血藥濃度的相關(guān)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 影響萬(wàn)古霉素血藥濃度的多因素分析結(jié)果

注：F=10.293，P=0.038，R2=0.302(β表示偏回歸系數(shù)，β’表示標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)；S.E.表示標(biāo)準(zhǔn)誤)

2.3 干預(yù)效果對(duì)比 干預(yù)組血藥濃度達(dá)標(biāo)率、患者30 d病死率及不良反應(yīng)發(fā)生率均優(yōu)于非干預(yù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組接受萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)患者的干預(yù)效果比較 (n；%)

3 討 論

目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)依據(jù)為血藥谷濃度，主要參考美國(guó)的相關(guān)指南。萬(wàn)古霉素血藥谷濃度應(yīng)達(dá)到10～20 mg/L，而對(duì)于其他疾病(菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、院內(nèi)感染性肺炎)患者血藥濃度則可達(dá)到15～20 mg/L[7，8]。在國(guó)內(nèi)，萬(wàn)古霉素血藥濃度達(dá)標(biāo)率較低，均在50%以下[9，10]，且對(duì)于重癥疾病患者而言，萬(wàn)古霉素血藥谷濃度達(dá)標(biāo)率則更低。

本研究發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)古霉素血藥濃度達(dá)標(biāo)率僅為28.33%，考慮存在除了肌酐清除率外的其他相關(guān)影響因素，或者影響萬(wàn)古霉素血藥濃度的相關(guān)因素還有很多，這些因素均參與到了萬(wàn)古霉素血藥濃度的變化之中[11-13]。首先，毋庸置疑的一點(diǎn)就是血肌酐水平會(huì)對(duì)萬(wàn)古霉素血藥濃度產(chǎn)生一定的影響，但是血肌酐水平還會(huì)受到其他相關(guān)因素的影響，如患者性別、年齡、血白蛋白水平、藥物自身及腎功能等方面因素的影響。萬(wàn)古霉素廣泛分布于患者機(jī)體之中，除了可在心肺腎等臟器之中的藥物濃度較高，在各種體液之中也有較高的濃度，包括腹水、尿液、心包液、炎性狀態(tài)下的腦脊液及滑膜液等[14]。因此，當(dāng)患者發(fā)生中重度胸腔、腹腔等外周積液的情況下，可能會(huì)影響萬(wàn)古霉素血藥濃度。同時(shí)，萬(wàn)古霉素與蛋白之間的結(jié)合率在30%～55%，對(duì)于終末期腎衰竭患者而言，該結(jié)合率則顯著下降18%[13]。對(duì)此，應(yīng)該對(duì)影響萬(wàn)古霉素血藥濃度水平的相關(guān)因素進(jìn)行深入剖析，從而為臨床診療提供一定的參考依據(jù)。

本研究經(jīng)單因素及多元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、中重度外周水腫、腎功能異常及BMI為影響萬(wàn)古霉素血藥濃度的相關(guān)因素?；颊吣挲g越大、肌酐清除率水平越低，萬(wàn)古霉素血藥濃度就會(huì)越高。老年患者由于肝腎功能異常或者衰減，會(huì)使萬(wàn)古霉素藥物代謝與排泄率顯著下降，藥物在機(jī)體之中的代謝速率變緩，有效延長(zhǎng)了機(jī)體內(nèi)藥物半衰期，長(zhǎng)時(shí)間及大量使用萬(wàn)古霉素極易引起藥物在機(jī)體內(nèi)蓄積，血藥濃度水平上升。由此可以看出，患者年齡越大，腎功能異常，會(huì)對(duì)萬(wàn)古霉素血藥濃度水平產(chǎn)生顯著性影響[15]。此外，中重度外周水腫由于會(huì)引起炎性反應(yīng)，在一定程度上會(huì)對(duì)血液內(nèi)穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生一定的影響，因此，血液代謝藥物的能力也會(huì)受到一定的影響。本研究結(jié)果還顯示，BMI也是影響萬(wàn)古霉素血藥濃度的危險(xiǎn)因素，患者BMI水平高，脂肪水平一般較高，發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高，會(huì)對(duì)血液循環(huán)產(chǎn)生一定的影響，因此會(huì)對(duì)萬(wàn)古霉素血藥濃度造成一定的影響[16]。本研究還對(duì)86例萬(wàn)古霉素血藥濃度未達(dá)標(biāo)患者進(jìn)行分組研究，結(jié)果顯示，干預(yù)組血藥濃度達(dá)標(biāo)率、患者30 d病死率及不良反應(yīng)發(fā)生率均優(yōu)于非干預(yù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此結(jié)果與文獻(xiàn)[17]報(bào)道結(jié)果相符。

綜上所述，影響萬(wàn)古霉素血藥濃度的相關(guān)因素包括年齡、中重度外周水腫、腎功能異常及BMI，對(duì)此，臨床藥師應(yīng)該強(qiáng)化對(duì)血藥濃度進(jìn)行干預(yù)，以提高藥物效果。