連玉菲，楊玉鵬，王彥澤，張 玥，邱學(xué)佳，方靈芝，劉洪濤

萬古霉素屬于一種糖肽類抗生素，常用于治療革蘭陽性細菌感染相關(guān)疾病。若血藥濃度不達標，會對患者產(chǎn)生不利的影響[1]；若濃度過高，則會產(chǎn)生耳及腎毒性反應(yīng)。為了保證萬古霉素治療的療效及安全性，需要結(jié)合患者的肌酐清除率，確定給藥劑量，特別是老年患者、新生兒及腎功能不全患者等，應(yīng)對血藥濃度進行監(jiān)測[2]。但研究發(fā)現(xiàn)，即使對某些患者按照肌酐清除率確定給藥劑量，仍存在血藥濃度未達標的情況[3]。因此，本研究對影響萬古霉素血藥濃度的相關(guān)因素進行分析，加強臨床藥師干預(yù)，以提高萬古霉素的臨床治療療效。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2018-07至2019-07在我院接受萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的患者120例，結(jié)合實驗室檢查、醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查、病歷情況等，對入選的120例基本情況(包括：性別、年齡、身高、體重、白蛋白水平、肌酐、基礎(chǔ)病、血藥檢測濃度等)進行收集。納入標準[4-6]：(1)年齡≥18歲；(2)靜脈注射萬古霉素治療；(3)為初次給藥；(4)在對萬古霉素血藥濃度進行監(jiān)測時，給藥達到3～4個維持劑量；(5)臨床資料完整，且對本研究方案知情同意。排除標準：(1)血藥峰濃度未達到穩(wěn)定血藥濃度；(2)血藥濃度水平>50 μg/ml。

1.2 方法 注射用鹽酸萬古霉素由浙江醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批準文號為國藥準字H20033366號，規(guī)格為0.5 g(50萬U)。采用熒光偏振免疫分析法(fluorescence polarization immunoassay analysis，F(xiàn)PIA法)對萬古霉素血藥濃度進行監(jiān)測。采用Vital Scientific公司生產(chǎn)的型號為Viva-E全自動生化分析儀，試劑為Siemens HealthcareDiagnostics Inc生產(chǎn)的萬古霉素檢測試劑(生產(chǎn)編號：4W019UL)。將萬古霉素血藥濃度未達標與超標的86例隨機分為干預(yù)組與非干預(yù)組，每組43例，臨床藥師對干預(yù)組進行干預(yù)，干預(yù)方法：臨床藥師首先對患者臨床資料進行查看，結(jié)合萬古霉素治療指南，針對患者的具體情況制定個性化的給藥建議，并通過血藥濃度檢測報告單與電話溝通等方式，對萬古霉素給藥劑量進行調(diào)整。

2 結(jié) 果

2.1 影響血藥濃度的單因素分析 經(jīng)單因素分析，影響萬古霉素血藥濃度的因素包括年齡、BMI、血漿白蛋白水平、肌酐清除率、中重度外周水腫、肝功能異常及基礎(chǔ)性疾病(P<0.05，表1)。

表1 影響萬古霉素血藥濃度的單因素分析結(jié)果

2.2 影響血藥濃度的多因素分析 將上述單因素分析存在統(tǒng)計學(xué)差異的相關(guān)因素代入多元Logistic回歸模型，結(jié)果顯示年齡、中重度外周水腫、腎功能異常及BMI為影響萬古霉素血藥濃度的相關(guān)因素，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 影響萬古霉素血藥濃度的多因素分析結(jié)果

注：F=10.293，P=0.038，R2=0.302(β表示偏回歸系數(shù)，β’表示標準化回歸系數(shù)；S.E.表示標準誤)

2.3 干預(yù)效果對比 干預(yù)組血藥濃度達標率、患者30 d病死率及不良反應(yīng)發(fā)生率均優(yōu)于非干預(yù)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組接受萬古霉素血藥濃度監(jiān)測患者的干預(yù)效果比較 (n；%)

3 討 論

目前，國內(nèi)關(guān)于萬古霉素血藥濃度監(jiān)測依據(jù)為血藥谷濃度，主要參考美國的相關(guān)指南。萬古霉素血藥谷濃度應(yīng)達到10～20 mg/L，而對于其他疾病(菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、院內(nèi)感染性肺炎)患者血藥濃度則可達到15～20 mg/L[7，8]。在國內(nèi)，萬古霉素血藥濃度達標率較低，均在50%以下[9，10]，且對于重癥疾病患者而言，萬古霉素血藥谷濃度達標率則更低。

本研究發(fā)現(xiàn)，萬古霉素血藥濃度達標率僅為28.33%，考慮存在除了肌酐清除率外的其他相關(guān)影響因素，或者影響萬古霉素血藥濃度的相關(guān)因素還有很多，這些因素均參與到了萬古霉素血藥濃度的變化之中[11-13]。首先，毋庸置疑的一點就是血肌酐水平會對萬古霉素血藥濃度產(chǎn)生一定的影響，但是血肌酐水平還會受到其他相關(guān)因素的影響，如患者性別、年齡、血白蛋白水平、藥物自身及腎功能等方面因素的影響。萬古霉素廣泛分布于患者機體之中，除了可在心肺腎等臟器之中的藥物濃度較高，在各種體液之中也有較高的濃度，包括腹水、尿液、心包液、炎性狀態(tài)下的腦脊液及滑膜液等[14]。因此，當(dāng)患者發(fā)生中重度胸腔、腹腔等外周積液的情況下，可能會影響萬古霉素血藥濃度。同時，萬古霉素與蛋白之間的結(jié)合率在30%～55%，對于終末期腎衰竭患者而言，該結(jié)合率則顯著下降18%[13]。對此，應(yīng)該對影響萬古霉素血藥濃度水平的相關(guān)因素進行深入剖析，從而為臨床診療提供一定的參考依據(jù)。

本研究經(jīng)單因素及多元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、中重度外周水腫、腎功能異常及BMI為影響萬古霉素血藥濃度的相關(guān)因素?；颊吣挲g越大、肌酐清除率水平越低，萬古霉素血藥濃度就會越高。老年患者由于肝腎功能異?；蛘咚p，會使萬古霉素藥物代謝與排泄率顯著下降，藥物在機體之中的代謝速率變緩，有效延長了機體內(nèi)藥物半衰期，長時間及大量使用萬古霉素極易引起藥物在機體內(nèi)蓄積，血藥濃度水平上升。由此可以看出，患者年齡越大，腎功能異常，會對萬古霉素血藥濃度水平產(chǎn)生顯著性影響[15]。此外，中重度外周水腫由于會引起炎性反應(yīng)，在一定程度上會對血液內(nèi)穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生一定的影響，因此，血液代謝藥物的能力也會受到一定的影響。本研究結(jié)果還顯示，BMI也是影響萬古霉素血藥濃度的危險因素，患者BMI水平高，脂肪水平一般較高，發(fā)生心腦血管疾病的風(fēng)險較高，會對血液循環(huán)產(chǎn)生一定的影響，因此會對萬古霉素血藥濃度造成一定的影響[16]。本研究還對86例萬古霉素血藥濃度未達標患者進行分組研究，結(jié)果顯示，干預(yù)組血藥濃度達標率、患者30 d病死率及不良反應(yīng)發(fā)生率均優(yōu)于非干預(yù)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，此結(jié)果與文獻[17]報道結(jié)果相符。

綜上所述，影響萬古霉素血藥濃度的相關(guān)因素包括年齡、中重度外周水腫、腎功能異常及BMI，對此，臨床藥師應(yīng)該強化對血藥濃度進行干預(yù)，以提高藥物效果。