張鴻秋，朱虹霞

作者單位：阜陽(yáng)市人民醫(yī)院，a城南門診，b中心功能室，安徽 阜陽(yáng)236003

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是導(dǎo)致糖尿病足的危險(xiǎn)因素也是糖尿病病人致殘的主要因素[1]。DPN的發(fā)病與糖尿病病程關(guān)系密切，隨著病程的延長(zhǎng)，發(fā)病率同步上升[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，DPN歸屬于“筋痹”“血痹”“痿證”“脈痹”等范疇[3]。當(dāng)前，DPN的臨床治療尚無(wú)令人滿意的效果。血塞通膠囊與α-硫辛酸分別具有治療DPN的作用，然而二者聯(lián)合用藥治療DPN氣虛血瘀證候病人臨床療效與安全性尚未報(bào)道。本研究通過觀察血塞通膠囊與α-硫辛酸注射液聯(lián)合治療氣虛血瘀證DPN病人臨床療效與安全性以及對(duì)病人血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）的影響，為臨床治療提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病人選自2016年10月至2018年10月在阜陽(yáng)市人民醫(yī)院中醫(yī)科、內(nèi)分泌科門診及住院進(jìn)行治療的2型DPN病人80例，按就診順序?qū)⑺惺茉噷?duì)象采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，各40例。對(duì)照組，男19例，女21例，年齡（53.90±4.70）歲，病程（10.90±2.60），HbA1C（6.95±0.89）%；治療組，男21例，女19例，年齡（55.40±4.40）歲，病程（10.30±2.30），HbA1C（7.11±0.81）%，兩組性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.021，P＝0.962）；兩組年齡、病程、HbA1C比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝0.084、0.038、0.046，P＝0.494、0.823、0.758）。兩組基線資料具有可比性。本項(xiàng)研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求，病人或近親屬對(duì)研究方案簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①根據(jù)1999年WHO 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確2型糖尿病患病史；②因2型糖尿病所致的周圍神經(jīng)病變；③相關(guān)臨床癥狀和體征表現(xiàn)與DPN相一致；④有癥狀（肢體麻木、疼痛、感覺異常表現(xiàn)等）病人，壓力覺、震動(dòng)覺、針刺痛覺、溫度覺、踝反射5項(xiàng)檢查中有任何1項(xiàng)異常表現(xiàn)；沒有癥狀病人，5項(xiàng)檢查中任何2項(xiàng)異常表現(xiàn)，均診斷DPN；⑤神經(jīng)肌電圖檢查顯示雙下肢感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 氣虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]：①符合DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)；②氣虛血瘀證。主癥：四肢麻木有蟻行感、疼痛感，多為刺痛，下肢多見，夜間明顯，神疲倦怠乏力，氣短懶言，動(dòng)則汗出；次癥：口干多飲，小便頻數(shù)，腹瀉或便秘，舌質(zhì)淡暗，或有瘀點(diǎn)，苔薄白，脈細(xì)澀。上述主癥加次癥具備2項(xiàng)，參照舌脈即可確診。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)與中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡范圍為30～70歲；③糖化血紅蛋白≤8.5%；④簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①引發(fā)周圍神經(jīng)病變發(fā)生的其他類型疾病病人；②1型糖尿病等特殊類型糖尿病病人；③合并有嚴(yán)重的心腦血管疾病、藥物性周圍神經(jīng)炎、凝血功能障礙、出血性疾病、骨質(zhì)增生等其他嚴(yán)重疾病以及嚴(yán)重心、肝、腎功能不全病人；④肢體皮膚有破潰、水腫、足背動(dòng)脈搏動(dòng)明顯減弱或消失病人；⑤嚴(yán)重的糖尿病急慢性并發(fā)癥病人；⑥過敏體質(zhì)、精神病及認(rèn)知障礙病人；⑦妊娠或哺乳期婦女；⑧有吸毒或酗酒史病人。

1.6 臨床療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[5]：“顯效”表現(xiàn)為四肢疼痛或麻木得到顯著緩解，深感覺、淺感覺基本可以達(dá)到正常水平，MCV和SCV比治療前增長(zhǎng)超過5 m/s或恢復(fù)正常水平；“有效”表現(xiàn)為四肢疼痛和麻木均有所減輕，深感覺、淺感覺比治療前敏感，MCV和SCV比治療前增長(zhǎng)小于5 m/s；“效差”即四肢疼痛和麻木稍有減輕但不明顯，深感覺、淺感覺及神經(jīng)肌電圖較治療前均無(wú)明顯改善；“無(wú)效”即四肢疼痛和麻木較治療前無(wú)變化，深感覺、淺感覺及神經(jīng)肌電圖較治療前均無(wú)任何改變。

總有效率＝（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7 治療方法 兩組病人均給予運(yùn)動(dòng)量、控制飲食等一般生活方式干預(yù)及西藥降糖治療。控制空腹血糖（FPG）＜7.0 mmol/L，餐后2 h血糖＜10 mmol/L，糖化血紅蛋白≤7.5%。若同時(shí)患有高血壓的病人予以降壓藥將血壓控制在140/90～110/60 mmHg。對(duì)照組：給予靜脈滴注α-硫辛酸注射液600 mg+生理鹽水250 mL，1次/天，共12周。治療組：予以靜脈α-硫辛酸注射液600 mg（奧力寶，德國(guó)史達(dá)德大藥廠，生產(chǎn)批號(hào)62703）+生理鹽水250 mL滴注，1次/天，同時(shí)服用血塞通膠囊（云南維和藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)120474）0.1 g，3次/天，共12周。兩組均不再使用其他治療DPN的藥物。

1.8 觀察指標(biāo)

1.8.1 神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定 兩組病人治療前后，采用神經(jīng)電檢診儀（上海海神醫(yī)療電子儀器有限公司，型號(hào)規(guī)格：NDI-200P+），檢測(cè)主側(cè)正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的MCV與SCV[7]。

1.8.2 多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)（TCSS）評(píng)分[8]兩組病人治療前后，進(jìn)行多倫多臨床評(píng)分系統(tǒng)評(píng)分，包括神經(jīng)癥狀、神經(jīng)反射與感覺功能三個(gè)維度，總分為19分，評(píng)分等級(jí)分為：無(wú)癥狀（0～5分），輕度（6～8分），中度（9～11分），重度（12～19分）。

1.8.3 中醫(yī)證候評(píng)分[5]參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》制定癥狀分級(jí)量化表。主要指標(biāo)為：肢體麻木、刺痛、倦怠乏力、氣短懶言、動(dòng)則多汗、肌膚甲錯(cuò)；次癥指標(biāo)：口干多飲，小便頻數(shù)，腹瀉或便秘；舌質(zhì)淡暗或有瘀點(diǎn)，舌苔薄白，脈細(xì)澀。進(jìn)行癥狀分級(jí)量化：正常：計(jì)0分、輕度：計(jì)2分、中度：計(jì)4分、重度：計(jì)6分。

1.8.4 血清TNF-α、IL-1β水平檢測(cè) 兩組病人于治療前、治療6周、12周，分別在清晨空腹條件下，抽取3 mL肘靜脈血。利用ELISA法檢測(cè)血清TNF-α、IL-1β水平。

1.8.5 安全性指標(biāo)觀察 兩組病人治療前后，檢測(cè)血、尿、大便常規(guī)及心電圖，進(jìn)行用藥期間不良反應(yīng)等安全性觀察。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 14.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用表示，計(jì)數(shù)資料采取χ2檢驗(yàn)，組間比較采用方差分析，治療前后比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后臨床療效比較 治療組總有效率87.5%，對(duì)照組總有效率67.5%。治療組的療效相比于對(duì)照組改善明顯（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較 兩組治療前神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，治療組和對(duì)照組的MCV和SVC均比治療前有所提高（P＜0.05），并且治療組的傳導(dǎo)速度提高更明顯（P＜0.05），見表2。

表1 糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）80例臨床療效比較/例（%）

表2 糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）80例治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較/（m/s，）

表2 糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）80例治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較/（m/s，）

注：MCV為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，SCV為感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度

images/BZ_186_241_1001_1191_1119.png對(duì)照組治療前治療后t值P值治療組治療前治療后t值P值兩組比較t值，P值治療前治療后 40 41.1±2.2 43.9±2.8 2.734 0.046 36.8±2.6 40.1±2.9 4.353 0.035 36.8±2.7 38.6±2.2 3.757 0.044 28.6±2.6 31.8±2.8 2.344 0.048 40 41.5±3.1 46.9±3.5 4.342 0.033 37.1±2.2 43.8±2.5 4.415 0.031 34.3±2.4 42.2±2.6 6.276 0.027 29.1±2.1 34.5±2.3 5.131 0.014 0.038，0.578 7.375，0.034 0.078，0.734 8.367，0.025 0.046，0.532 6.865，0.036 0.054，0.867 10.436，0.021

2.3 兩組病人治療前后TCSS評(píng)分和中醫(yī)證候評(píng)分比較 比較治療前兩組TCSS評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）80例治療前后TCSS評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分比較/（分，）

表3 糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）80例治療前后TCSS評(píng)分及中醫(yī)證候評(píng)分比較/（分，）

注：TCSS為多倫多臨床評(píng)分

images/BZ_186_238_2277_1192_2336.png對(duì)照組治療前治療后t值P值治療組治療前治療后t值P值兩組比較t值，P值治療前治療后40 10.2±3.1 8.6±2.9 5.975 0.013 13.6±2.6 9.4±3.1 6.574 0.004 40 10.1±2.9 7.2±3.0 10.537 0.000 13.7±2.8 7.5±2.4 12.342 0.000 0.035，0.872 7.315，0.044 0.075，0.686 4.462，0.042

2.4 治療前后兩組病人血清TNF?α、IL?1β變化情況的比較 治療前，兩組病人的血清TNF-α、IL-1β水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組病人隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，血清中的TNF-α、IL-1β水平逐漸降低（P＜0.05），且治療組TNF-α、IL-1β水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）80例治療前后血清TNF-α、IL-1β變化情況的比較（，mg/L）

表4 糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）80例治療前后血清TNF-α、IL-1β變化情況的比較（，mg/L）

注：TNF-α為血清腫瘤壞死因子-α、1L-1β為白細(xì)胞介素-1β

images/BZ_186_1286_745_2240_805.png對(duì)照組治療前6周12周與治療前比較t值，P值6周12周治療組治療前6周12周與治療前比較t值，P值6周12周兩組比較t值，P值治療前6周12周40 38.9±6.1 32.6±4.5 28.5±3.4 28.6±3.4 23.9±2.0 16.6±1.9 8.153，0.023 3.172，0.017 4.542，0.004 6.135，0.000 40 37.6±5.3 28.2±2.7 19.8±3.2 27.3±3.1 18.5±2.1 11.3±2.0 7.853，0.000 9.764，0.000 7.474，0.000 8.573，0.000 0.245，0.759 3.634，0.042 4.361，0.000 0.464，0.652 3.576，0.023 2.495，0.000

2.5 不良反應(yīng) 在治療過程中，治療組和對(duì)照組均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)和副作用。在治療結(jié)束時(shí)，兩組病人均復(fù)查肝功能和腎功能，兩組病人均未見異常。

3 討論

典型的DPN是一種慢性對(duì)稱、病程依賴、多發(fā)性的神經(jīng)病，主要臨床癥狀為四肢遠(yuǎn)端感覺障礙與運(yùn)動(dòng)障礙，表現(xiàn)為四體麻木、疼痛、灼熱等異常感覺，腱反射減退消失、肌肉無(wú)力和萎縮等[4，6]。DPN中醫(yī)病機(jī)主要為本虛標(biāo)實(shí)，以氣虛、陰虛、陽(yáng)虛為本，以瘀血、痰濁阻絡(luò)為標(biāo)，血瘀以其不同程度貫穿于整個(gè)病程的始終[9]。DPN主要證型為氣虛血瘀證、陰虛血瘀證、陽(yáng)虛寒凝證、濕熱阻絡(luò)證、肝腎虧虛證、痰瘀阻絡(luò)證[6]，中醫(yī)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，證型分布上為氣虛血瘀證＞陰虛血瘀證＞痰瘀阻絡(luò)證＞肝腎虧虛證，與年齡、病程有內(nèi)在聯(lián)系，與性別無(wú)相關(guān)性[10-11]。

針對(duì)DPN的臨床上尚無(wú)令人滿意的治療方法與療效，早期診斷加以控制可延緩病情發(fā)展。DPN主要治療方法是控制高血糖與代謝綜合征基礎(chǔ)上抑制醛糖還原酶活性、抗氧化應(yīng)激、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)因治療以及干預(yù)伴發(fā)癥狀的對(duì)癥治療。中醫(yī)防治DPN注重辨證論治。α-硫辛酸是一種作用很強(qiáng)的代謝抗氧化物，針對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥具有積極的防治作用[12]。既往研究顯示α-硫辛酸治療DPN臨床療效良好且安全性高，能有效改善神經(jīng)傳導(dǎo)功能[13]。血塞通膠囊的主要成分是三七總皂苷，具有活血化瘀、通脈活絡(luò)功效，在改善能量代謝障礙、清除自由基、抗氧化耐缺氧、抗炎、提高免疫力、抗纖維化、抗衰老、消炎鎮(zhèn)痛等方面具有顯著作用[14-15]。血塞通治療DPN已有相關(guān)報(bào)道，且具有較好療效[16-17]?！皻馓撋尽币l(fā)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能，加強(qiáng)免疫防御，形成微炎癥狀態(tài)[18]，加劇DPN發(fā)生發(fā)展。α-硫辛酸具有很強(qiáng)的抗炎抗氧化作用，改善機(jī)體炎癥狀態(tài)，改善糖尿病血管并發(fā)癥的損害，增強(qiáng)正氣，而血塞通膠囊活血化瘀，氣隨血行，二藥合用對(duì)氣虛癥狀具有改善作用。本研究結(jié)果顯示血塞通膠囊聯(lián)合α-硫辛酸能明顯改善DPN病人的肢體麻木、疼痛、感覺異常的周圍神經(jīng)癥狀，同時(shí)改善病人倦怠乏力、氣短懶言、動(dòng)則多汗等氣虛血瘀癥狀，提高病人的神經(jīng)傳導(dǎo)功能。糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生與炎癥反應(yīng)有著密切的聯(lián)系。針對(duì)炎癥反應(yīng)的治療手段能延緩糖尿病的進(jìn)程，其治療效果逐漸被得到確認(rèn)[19-20]。炎性因子介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)參與糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，DPN病人體內(nèi)血清TNF-α、IL-1與IL-6顯著升高[21]。硫辛酸能直接或間接的抑制慢性炎癥反應(yīng)已被廣泛報(bào)道和證實(shí)[22-23]。本研究表明，血塞通膠囊聯(lián)合α-硫辛酸能降低血清中的TNF-α、IL-1β水平，且聯(lián)合用藥比單獨(dú)給藥α-硫辛酸病人血清炎性因子水平更低。

綜上所述，血塞通膠囊聯(lián)合α-硫辛酸治療氣虛血瘀證DPN病人療效確切、安全性較好，且能降低病人血清TNF-α、IL-1β的表達(dá)。血塞通膠囊聯(lián)合α-硫辛酸在改善DPN炎癥反應(yīng)需進(jìn)一步其具體機(jī)制。

利益沖突 作者聲明不存在利益沖突

志謝 安徽中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生李萌在樣本處理與檢測(cè)中的幫助