任娟，桑學(xué)梅，劉艷，吳霞，閆井正

作者單位：皖北煤電集團總醫(yī)院婦科，安徽 宿州234000

子宮腺肌病是激素依賴性疾病，由于子宮內(nèi)膜的腺體及間質(zhì)組織深入生長于子宮肌層中從而導(dǎo)致子宮肌層增生、肥大，并出現(xiàn)一系列癥狀，主要表現(xiàn)為痛經(jīng)、月經(jīng)過多和不孕[1]，是一種常見的婦科良性疾病。常見保守治療的方法有：單純皮下注射促性腺激素釋放激素激動劑（Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist，GnRH-α）、口服米非司酮、聚焦超聲消融（High Intensity Focused Ultrasound，HIFU）及子宮動脈栓塞術(shù)等[2-4]。上述治療方式多為單獨研究，而未涉及不同治療方案聯(lián)合治療的療效比較。因此，本研究采取HIFU聯(lián)合GnRH-a、HIFU聯(lián)合米非司酮的綜合方法治療子宮腺肌病，比較兩種不同方案治療子宮腺肌病病人的有效率及復(fù)發(fā)率，旨在為臨床上治療子宮腺肌病提供治療參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月至2019年4月在宿州市皖北煤電集團總醫(yī)院婦科行HIFU治療的子宮腺肌病病人60例，均根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會子宮內(nèi)膜異位癥的診療指南（2015）[5]，綜合臨床癥狀、子宮附件超聲及盆腔磁共振診斷為子宮腺肌病的病人。病人年齡27～55歲，病程1～10年。按照隨機數(shù)字表法分為HIFU聯(lián)合米非司酮治療組（對照組）和HIFU聯(lián)合GnRH-a治療組（研究組），各30例。病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

入選標準：①主要癥狀為痛經(jīng)，痛經(jīng)程度為4～10分[基于視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評估]；②拒絕手術(shù)治療；③均行子宮磁共振平掃檢查確診為子宮腺肌病，病灶直徑≥3 cm，子宮小于如孕4個月大??；④聲通道安全；⑤子宮內(nèi)膜活檢病理排除子宮內(nèi)膜惡性病變；⑥治療前3個月無激素類藥物服用史。排除標準：①月經(jīng)期、孕婦及哺乳期婦女；②合并肝臟、腎臟和心臟等全身性疾病無法耐受治療；③不能耐受膀胱充盈40 min以上；④近期服用過激素類藥物；⑤有急性盆腔炎癥。兩組病人治療前的年齡、病程、子宮體積、VAS評分、月經(jīng)量、血清CA125及血紅蛋白水平比較，均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

1.2 方法

1.2.1 HIFU治療 兩組均采用上海愛申科技有限公司生產(chǎn)的HIFU治療儀。治療參數(shù)：治療時間150～200 ms，間隔時間300～400 ms，功率80%～100%，單點發(fā)射8～16次。從病灶邊緣起，逐層移動，每層3 mm，直至覆蓋整個腺肌病病灶。月經(jīng)干凈后3～7 d開始HIFU治療，每天治療1次，共治療5～7 d。術(shù)前常規(guī)備皮，使用酮酪酸氨丁三醇注射液或帕瑞昔布鈉進行術(shù)前鎮(zhèn)痛。在實時超聲引導(dǎo)監(jiān)護和電腦控制下，使HIFU的焦點由點-線-面-體對病灶進行全面掃描，使之發(fā)生凝固性壞死，隨后被機體逐漸吸收，從而起到治療病灶的作用。

1.2.2 GnRH-a注射方法 在HIFU治療后第1次月經(jīng)來潮的第1天皮下注射醋酸亮丙瑞林（上海麗珠制藥有限公司，生產(chǎn)批號H20093852）3.75 mg，此后每28天注射1次，共3個療程。

1.2.3 米非司酮服用方法 在HIFU治療后的第1次月經(jīng)來潮第3天開始口服米非司酮（華潤紫竹藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號H10950003）治療，25毫克/次，每周1次，連續(xù)服藥3個月[6]。

1.2.4 治療后隨訪 兩組病人均以HIFU治療前作為對照依據(jù)，均以HIFU治療結(jié)束后第一次月經(jīng)來潮第1天開始計算時間，于第3、6個月進行隨訪。

1.3 觀察指標

1.3.1 痛經(jīng)評分 基于VAS評分法（0～10分）確定痛經(jīng)程度：無痛為0分；有輕微疼痛，能忍受為3分以下；疼痛并影響睡眠為4～6分；病人疼痛漸增強、難忍，嚴重影響食欲和睡眠為7～10分。

1.3.2 月經(jīng)量 采用相同的衛(wèi)生巾完全浸濕的片數(shù)，觀察期內(nèi)病人需使用統(tǒng)一衛(wèi)生巾。月經(jīng)出血模式的確定：月經(jīng)過多（每個月經(jīng)周期月經(jīng)量＞80 mL），即一個月經(jīng)周期所用衛(wèi)生巾多于20片。以每日平均使用衛(wèi)生巾片數(shù)確定經(jīng)量，輕度：5～6片/天，中度：7～9片/天，重度：＞9片/天[7-8]。

1.3.3 子宮體積 兩組病人治療后第3、6個月分別行經(jīng)陰道子宮附件超聲檢查測算子宮體積大小，子宮體積按橢圓體計算公式：V＝0.5233×D1×D2×D3計算（D1：長徑，D2：左右徑，D3：前后徑）。

1.3.4 血清CA125值及血紅蛋白值 兩組病人分別于治療后第3、6個月測定血清CA125值和血紅蛋白值。

表1 子宮腺肌病病人60例HIFU治療前一般情況分析表/

表1 子宮腺肌病病人60例HIFU治療前一般情況分析表/

注：HIFU為高強度聚焦超聲，VAS為視覺模擬評分

images/BZ_117_236_2916_2240_2975.png對照組研究組t值P值100.30±16.46 101.23±16.09-0.222 0.825 30 30 44.80±4.99 42.33±5.79 1.767 0.082 5.00±1.89 4.67±2.09 0.647 0.520 236.30±38.59 238.20±56.59-0.152 0.880 8.27±1.08 8.10±1.24 0.555 0.581 7.60±0.97 7.97±1.03-1.418 0.162 84.13±26.39 79.50±27.07 0.671 0.505

1.3.5 療效評價 有下列情況之一者，認為子宮腺肌病復(fù)發(fā)：①月經(jīng)量減少不明顯甚至增加；②血紅蛋白值較治療前下降；③子宮體積較治療前減少不明顯甚至增加；④術(shù)后痛經(jīng)無緩解甚至繼續(xù)加重[8]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用表示，兩組計量資料的比較采用成組t檢驗，計數(shù)資料采用例表示，計數(shù)資料之間的比較采用連續(xù)性校正χ2檢驗。重復(fù)測量資料采用重復(fù)測量方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 月經(jīng)量和血紅蛋白指標變化分析 兩組病人隨著治療時間的延長，月經(jīng)量水平明顯下降，血紅蛋白含量明顯上升（P＜0.05）；但術(shù)后同時間點時上述指標的改善程度，兩組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.2 子宮體積、CA125水平和VAS評分指標變化分析 兩組病人隨著治療時間的延長，子宮體積、CA125水平和VAS評分均明顯下降（P＜0.05）；且術(shù)后同時間點時上述指標的改善程度研究組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 子宮腺肌病術(shù)后復(fù)發(fā)情況對比 對照組共有4例病人于治療后3～6月復(fù)發(fā)，2例行全子宮切除術(shù)，另2例行第2次HIFU治療，復(fù)發(fā)率為13.33%。研究組共有2例病人于治療后3～6個月復(fù)發(fā)，1例病人行全子宮切除術(shù)，另1例行第2次HIFU治療，復(fù)發(fā)率為6.67%。但兩組病人治療后復(fù)發(fā)情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 聯(lián)合藥物治療費用對比 HIFU聯(lián)合GnRH-a治療，使用醋酸亮丙瑞林，合計3個療程（即3支），藥物費用約5 000元。目前仍屬于自費藥物，普通醫(yī)保不能報銷。HIFU聯(lián)合米非司酮治療，使用米非司酮每周1次，連續(xù)服藥治療3個月，藥物費用約60元。

3 討論

子宮腺肌病是一種常見的婦科激素依賴性疾病，通常病灶呈彌漫性分布與子宮肌層界限不清，是子宮切除的重要原因。HIFU是一種有效的“無創(chuàng)”治療方法，國內(nèi)多名學(xué)者報告了臨床使用HIFU治療子宮腺肌病的安全性和有效性[9-10]。但超聲監(jiān)控下的消融范圍需要覆蓋全部病灶，由于子宮腺肌病的病灶邊界一般較模糊，形態(tài)不一，有時可能與其他部位病灶合并，易出現(xiàn)治療不徹底、殘存病灶易復(fù)發(fā)等治療難題[11-13]。同時，HIFU治療主要依靠對治療區(qū)域的高溫消融來抑制病灶發(fā)展，無法改變病人體內(nèi)的激素水平，因此HIFU治療后聯(lián)合藥物治療有待嘗試。

米非司酮屬于人工合成的甾體激素，為受體水平抗孕激素類藥物，通過拮抗孕激素和影響子宮內(nèi)膜的血供，使異位的內(nèi)膜萎縮，減少病人的月經(jīng)量并降低痛經(jīng)程度。唐仕蓉[2]發(fā)現(xiàn)單一使用米非司酮治療子宮腺肌病，雖然可起到一定的治療效果，但由于無法清除子宮腺肌病病灶，療效不顯著且容易復(fù)發(fā)。但本研究結(jié)果顯示，對照組HIFU聯(lián)合米非司酮治療后第3、6個月的月經(jīng)量、VAS評分、血清CA125、血紅蛋白水平及子宮體積縮小均優(yōu)于治療前。其結(jié)果分析如下：通過HIFU聯(lián)合米非司酮對子宮腺肌病病灶高溫消融治療的同時也抑制了病人體內(nèi)孕激素的水平，從而達到逐漸縮小子宮體積、降低VAS評分及血清CA125水平，并減少月經(jīng)量提高病人體內(nèi)血紅蛋白水平。該研究結(jié)果與鄧云（2016）[12]的結(jié)論一致。米非司酮為受體水平抗孕激素藥物，且藥物價格低廉，HIFU聯(lián)合米非司酮治療方案尤其適用于經(jīng)濟比較困難和無生育要求的病人。

表2 兩組子宮腺肌病病人治療前后月經(jīng)量及血紅蛋白水平比較/

表2 兩組子宮腺肌病病人治療前后月經(jīng)量及血紅蛋白水平比較/

注：與同組治療前相比較，aP＜0.05

images/BZ_118_236_2197_2240_2315.png對照組研究組組間F，P值時間F，P值交互F，P值30 30 100.30±16.46 101.23±16.09 107.47±11.59a 111.23±10.27a 123.33±6.28a 126.17±5.84a 7.60±0.97 7.97±1.03 5.97±0.81a 5.63±0.93a 4.13±0.86a 3.87±0.97a 1.028，0.315 121.574，0.000 0.429，0.652 0.296，0.588 254.917，0.000 2.656，0.074

表3 兩組子宮腺肌病病人治療前后VAS評分、子宮體積和血清CA125比較/

表3 兩組子宮腺肌病病人治療前后VAS評分、子宮體積和血清CA125比較/

注：與同組治療前相比較，aP＜0.05；與同時間點對照組相比較，bP＜0.05

組別 例數(shù)VAS評分/分 子宮體積/cm3血清CA125/(U/mL)對照組研究組組間F，P值時間F，P值交互F，P值30 30治療前8.27±1.08 8.10±1.24治療后3個月5.43±0.97a 4.87±1.01ab治療后6個月4.20±0.93a 3.63±1.03ab治療前236.30±38.59 238.20±56.59治療后3個月198.30±51.33a 159.47±48.23ab治療后6個月142.63±38.21a 118.83±34.29ab治療前84.13±26.39 79.50±27.07治療后3個月62.03±16.14a 53.03±14.88ab治療后6個月43.03±10.57a 34.47±10.74ab 4.568，0.037 400.099，0.000 1.107，0.334 4.774，0.033 149.662，0.000 5.580，0.005 4.470，0.039 108.062，0.000 0.335，0.716

GnRH-a是一種長效促性腺激素釋放激素激動劑，通過抑制垂體及卵巢功能，使機體雌孕激素處于低水平狀態(tài)，達到縮小病灶及子宮體積、防止和延緩復(fù)發(fā)的目的[14]。目前臨床單獨使用GnRH-a治療子宮腺肌病總劑量需要4～6針，治療周期較長，費用較高，副反應(yīng)明顯，不宜長期高劑量使用[15-16]，故本研究嘗試HIFU聯(lián)合GnRH-a三個周期（3針）治療方案。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后第3、6個月的VAS評分、血清CA125下降和子宮體積縮小均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。但在月經(jīng)量減少、血紅蛋白上升和復(fù)發(fā)率方面，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其結(jié)果分析如下：GnRH-a通過抑制垂體及卵巢功能，使機體雌孕激素處于低水平狀態(tài)，導(dǎo)致閉經(jīng)和病灶萎縮，達到減輕痛經(jīng)和縮小子宮體積的目的；米非司酮為受體水平抗孕激素藥物，對孕激素作用強，而對雌激素作用弱，而子宮腺肌病病情的發(fā)展與雌孕激素密切相關(guān)，從而導(dǎo)致研究組VAS評分、血清CA125和子宮體積均優(yōu)于對照組。GnRH-a通過抑制卵巢功能，降低卵巢分泌雌孕激素，減少月經(jīng)量甚至閉經(jīng)而提高血紅蛋白水平，米非司酮則通過拮抗孕激素和影響子宮內(nèi)膜的血供，使異位的內(nèi)膜萎縮，減少月經(jīng)量提高血紅蛋白，兩組病人在月經(jīng)量減少和血紅蛋白上升比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明兩組治療方案均有效且療效相當。在復(fù)發(fā)率方面，研究組治療后復(fù)發(fā)率低于對照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是因為我院隨訪時間相對較短且樣本量少，后續(xù)研究將在延長隨訪時間并增加樣本量的基礎(chǔ)上進一步統(tǒng)計復(fù)發(fā)率。HIFU聯(lián)合GnRH-a方案（3針）雖然病人需要承擔(dān)一定的治療費用，但是治療時間短、效果好，治療結(jié)束即可備孕，是一種臨床值得推廣的治療方案。

綜上所述，HIFU聯(lián)合GnRH-a短期治療效果相對較好，為臨床治療提供參考。鑒于本研究隨訪時間相對較短，后續(xù)研究將繼續(xù)跟蹤隨訪并增加樣本量，對遠期療效進一步驗證。