謝丹丹，袁良津

作者單位：安徽醫(yī)科大學附屬安慶醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽 安慶246003

帕金森?。≒D）是一種進行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以多巴胺遞質(zhì)缺乏為主要特征[1]。PD發(fā)病機制仍尚不明確，蛋白質(zhì)錯誤折疊聚集、線粒體功能障礙、氧化應激、ATP耗竭等都可能是引起其發(fā)病的關(guān)鍵機制[2]。PD的臨床表現(xiàn)主要為靜止性震顫、肌肉強直、運動障礙和步態(tài)異常等運動癥狀。目前非運動癥狀因為也會引起PD進展而日益成為人們關(guān)注的焦點，其主要包括認知障礙、抑郁、睡眠障礙、消化系統(tǒng)癥狀等[1-3]。眾多研究提示PD病人認知功能損害涉及執(zhí)行功能、注意、記憶以及社會認知等多個領(lǐng)域[4-7]。記憶障礙是判斷PD病人向癡呆發(fā)展的重要預測因素，PD病人正確記憶損害主要表現(xiàn)為自由回憶受損，而學習再認相對保留，同時發(fā)現(xiàn)伴隨著對非學習項目的錯誤記憶的增加[8]。目前關(guān)于PD病人錯誤記憶探索仍相對較少，本研究希望能通過集中聯(lián)想研究（Deese-Roediger-Mcdermott，DRM）范式[9]了解PD病人錯誤記憶改變的特點及產(chǎn)生的可能機制，從而為其早期認知功能障礙的發(fā)現(xiàn)提供有效認知檢測手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 帕金森組 選擇2016年10月至2019年10月在安徽醫(yī)科大學附屬安慶醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房住院的帕金森病病人，共20例，男10例，女10例。入組標準：①符合2016版中國帕金森病的診斷標準[10]；②改良Hoehn.Yahr分級1～3期的PD病人，采用UPDRSⅢ評定PD的運動障礙，未接受任何帕金森病藥物治療；③24項漢密頓抑郁量表＜7分，無嚴重的全身基礎(chǔ)疾病，無物質(zhì)濫用及其他精神障礙和影響認知功能的腦器質(zhì)性疾病。

1.1.2 對照組 與帕金森組在年齡、性別、教育程度等資料相匹配的健康人20例，男10例，女10例，排除物質(zhì)濫用、精神心理疾病及其他病因?qū)е碌恼J知功能減退。

所有人員在年齡、性別、受教育程度、抽煙飲酒史、家庭環(huán)境、既往工作情況等人口學資料上相匹配，并且被告此次測試的目的、要求及意義等，參與者或其近親屬均簽署知情同意書，本研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 研究方法

1.2.1 認知功能背景測試 所有人員測試前均需總體評估其認知功能，包括簡易精神狀態(tài)檢查（Mini-Mental State Examination，MMSE）[11]、詞匯流暢性測試（Verbal Fluency Test，VFT）[12]、數(shù)字廣度（Digit Span，DS）[13]、哈密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）[14]、哈密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）[15]。

1.2.2 DRM范式[9]方法：分3個階段進行。（1）學習階段：本測試中選用了DRM范式列表中產(chǎn)生錯誤記憶頻率最高的六組15詞詞表（分別為椅子、山脈、針、粗糙、睡覺、甜的）做為學習階段的學習項目，每組都與一個關(guān)鍵誘餌產(chǎn)生聯(lián)想，呈現(xiàn)方式為分組呈現(xiàn)；再進行10分鐘的延遲任務。（2）再認階段：再認項目（40個）包括6個關(guān)鍵誘餌、16個無關(guān)項目、每組隨機選取的3個學習項目（一共18個）；記錄：學習項目正確再認、關(guān)鍵誘餌錯誤再認、無關(guān)項目錯誤再認。為便于比較，將每組成績分別與對應再認項目總數(shù)作百分比表示。

1.2.3 知道感判斷（Feeling-Of-Knowing，F(xiàn)OK）范式[16]方法：采用FOK詞匯聯(lián)想測試方法，主要分為回憶、判斷、再認三個階段，選用40個高頻詞配對成20組高頻詞對，均由線索詞-目標詞組成，如“燈泡－開關(guān)”。依次分為三個階段：（1）學習階段：首先電腦屏幕上依次呈現(xiàn)20組高頻詞對，每5秒1對。測試前告知參加測試人員在未來的測試中將會依據(jù)線索詞來回憶對應目標詞，所有詞對學習完成后間隔20 min再進行回憶測試。（2）回憶與判斷階段：逐個呈現(xiàn)線索詞（5 s），先讓其自由回憶對應目標詞，然后無論回憶是否正確均進行知道感判斷（讓參加測試人員回答“如果讓你在5個含有對應目標詞的選項中，你選出正確目標詞的可能性的大小，15 s），分為四個標準：①完全不能，②有點可能，③基本可能，④完全可以，①②記為錯誤判斷，③④記為正確判斷。（3）再認階段：讓參加測試人員從含有正確目標詞的5個選項中再認出目標詞，為5 s，記正確再認、錯誤再認。最終記錄：①正確判斷正確再認，②正確判斷錯誤再認，③錯誤判斷正確再認，④錯誤判斷錯誤再認。因每個被試能正確回憶出的目標詞數(shù)導致最終需再認項目數(shù)不同，為便于被試之間比較，將所有數(shù)值分別與對應需再認項目數(shù)作百分比表示。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件包。計數(shù)資料采用χ2檢驗。計量數(shù)據(jù)經(jīng)Shapiro-Wilk檢驗正態(tài)性分布，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)（上下四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。相關(guān)性采用Spearman等級相關(guān)性分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 帕金森病人與健康人各20例的基本資料比較

2 結(jié)果

2.1 帕金森組與對照組基本資料比較 帕金森組與對照組在性別、年齡、教育程度、MMSE、DS、VFT上的均差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

2.2 兩組詞匯誘發(fā)的錯誤記憶結(jié)果比較 與對照組比較，帕金森組關(guān)鍵誘餌錯誤再認率較高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而帕金森組與對照組在學習項目的正確再認率及無關(guān)項目的錯誤再認率上差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 帕金森病人與健康人各20例詞匯誘發(fā)的錯誤記憶結(jié)果比較/M（P25，P75）

2.3 兩組FOK的結(jié)果比較 帕金森組與對照組相比較，在正確判斷正確再認率、正確判斷錯誤再認率（高估）上的均差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而在錯誤判斷錯誤再認率（低估）、錯誤判斷錯誤再認率上的差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 帕金森病人與健康人各20例知道感判斷（FOK）的結(jié)果比較/

表3 帕金森病人與健康人各20例知道感判斷（FOK）的結(jié)果比較/

組別對照組帕金森組t值P值例數(shù) 2 0 20正確判斷正確再認率0.353±0.100 0.273±0.081-2.745 0.009正確判斷錯誤再認率0.144±0.054 0.209±0.050 3.917 0.000錯誤判斷正確再認率0.229±0.080 0.268±0.088 1.474 0.149錯誤判斷錯誤再認率0.273±0.080 0.248±0.069-1.061 0.295

2.4 錯誤記憶與FOK（高估）的相關(guān)分析 帕金森組關(guān)鍵誘餌錯誤再認率和FOK（高估）呈正相關(guān)（r＝0.790，P＝0.000）（見圖1），而無關(guān)項目的錯誤再認率和FOK（高估）呈不相關(guān)（r＝0.372，P＝0.107）；對照組關(guān)鍵誘餌錯誤再認率和無關(guān)項目的錯誤再認率均和FOK（高估）呈不相關(guān)（r＝-0.007，P＝0.977；r＝0.219，P＝0.354）。

圖1 帕金森組關(guān)鍵誘餌錯誤再認率與FOK（知道感判斷）（高估）的相關(guān)性分析

3 討論

認知障礙在帕金森的早期即可發(fā)現(xiàn)，高達80%的病人在8年后可發(fā)展為癡呆[8]，Toma、Mihancea[3]也發(fā)現(xiàn)，約36%的PD病人在臨床表現(xiàn)和診斷后3.5年有認知功能障礙，同一隊列中10%的病人發(fā)生了癡呆，PD病人的患癡呆的概率比同齡對照組高5～6倍，PD的癡呆通常出現(xiàn)在疾病的晚期，但認知障礙從早期起就存在，這提示認知障礙可能是癡呆發(fā)展的一個預測因素[17]。認知功能包括記憶、注意、視空間能力、執(zhí)行功能、計算和情緒等多個方面，既往研究發(fā)現(xiàn)PD病人的執(zhí)行功能、正確記憶、注意、情緒記憶、記憶監(jiān)測等功能均是減退的[4-7]，但關(guān)于其錯誤記憶的改變特點仍尚不明確。本研究采用了經(jīng)典的DRM范式來了解PD病人錯誤記憶的改變特點及初步探討其錯誤記憶產(chǎn)生的可能機制。

首先本研究結(jié)果顯示PD組在DRM范式中正確再認成績與HC組相比未見明顯差異，這與PD病人早期主要表現(xiàn)為自由回憶受損，而記憶的再認能力相對保留可能有關(guān)[8]。其次PD組關(guān)鍵誘餌的錯誤記憶明顯高于HC組，同時也證實了PD組FOK的正確判斷錯誤再認（高估）高于HC組，提示PD病人記憶監(jiān)測的異常，主要表現(xiàn)為對自身再認能力的高估，這與以往研究結(jié)果一致[6]。FOK主要是指基于判斷時所呈現(xiàn)的信息對未回憶出目標作出預見性判斷，可以反映記憶提取階段記憶監(jiān)測的準確性[18]。最后為了進一步探索PD病人錯誤記憶產(chǎn)生的機制，我們將錯誤記憶和FOK的高估進行了相關(guān)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD組的關(guān)鍵誘餌的錯誤記憶發(fā)生率與FOK正確判斷錯誤再認率（高估）呈正相關(guān)，而在HC組中表現(xiàn)為不相關(guān)，這提示PD病人錯誤記憶的增加可能與其記憶監(jiān)測異常有關(guān)。

目前關(guān)于錯誤記憶產(chǎn)生的理論解釋常用的是雙過程激活監(jiān)測，指的是學習項目在不同程度上激活了與關(guān)鍵誘餌有關(guān)的語義和詞匯網(wǎng)絡，而對激活來源準確性監(jiān)測的失敗會導致錯誤記憶的產(chǎn)生[19]。以往的研究提示錯誤記憶的增加是由于顳葉內(nèi)側(cè)和前額葉的變化引起的，并包含了與之相對應的記憶和執(zhí)行功能的損傷；頂葉區(qū)域的破壞也可能導致注意力缺失而引起錯誤記憶的增加[20]。記憶監(jiān)測中的FOK，指的是對未來記憶的一種預見性判斷，既往的研究顯示PD對本身的記憶的再認能力表現(xiàn)出現(xiàn)一種高估的狀態(tài)，這可能與其額葉功能的異常有關(guān)[6]。神經(jīng)影像學研究證實了顳葉與額葉的完整性對準確的記憶編碼和提取有著至關(guān)重要作用[20]。而前額葉腹內(nèi)側(cè)面和島葉均被認為與記憶監(jiān)測的準確性有關(guān)[18]。同時也發(fā)現(xiàn)錯誤記憶和FOK都被認為可能與無關(guān)信息的過多增加有關(guān)[21-22]。這些研究結(jié)果提示錯誤記憶和記憶監(jiān)測之間可能存在著共同認知加工機制。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)PD病人關(guān)鍵誘餌的錯誤記憶是增加的，同時伴隨了FOK的高估，提示其記憶監(jiān)測的異?？赡苁菍е缕溴e誤記憶上升的重要因素。這進一步說明了PD病人錯誤記憶和記憶監(jiān)測的異?？赡軗碛泄餐纳窠?jīng)解剖基礎(chǔ)及神經(jīng)心理學機制。目前關(guān)于對PD患運動癥狀的評估及治療已經(jīng)比較成熟，而關(guān)于非運動的診治目前也逐步成為當前的研究熱點。通過對PD病人錯誤記憶改變的特點和機制的了解，可以為其早期認知功能障礙提供及時診斷、干預治療以延緩甚至逆轉(zhuǎn)其進展為帕金森癡呆。本研究仍存不足及局限性，首先樣本量比較小，今后仍需擴大樣本量從而增加結(jié)果的可靠性；其次為研究手段比較單一，未來的研究中可增加功能磁共振及ERPs等檢測手段；最后可長期追蹤隨訪研究，能更進一步了解隨病程延長而導致的認知功能障礙的特點。