王雪，趙小峪，周澤荃，邢夢真，高云華，趙立春，張鎖慧

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，廣西 南寧 530200；2.中國科學(xué)院理化技術(shù)研究所化學(xué)轉(zhuǎn)換和功能材料重點實驗室，北京 100190)

黃褐斑也稱肝斑、蝴蝶斑，為不規(guī)則的、大小不一的黃褐色至灰棕色面部色素沉著，根據(jù)色素分布區(qū)域可將黃褐斑分為面部中央型、顴骨型、下頜型[1]，黃褐斑多發(fā)于中年女性，具有頑固性及復(fù)發(fā)性[2]。臨床醫(yī)生常使用伍氏燈(320～400 nm)協(xié)助確診黃褐斑的組織學(xué)類型：表皮型、真皮型及混合型。目前確切的黃褐斑發(fā)病機制尚未明確，研究發(fā)現(xiàn)受黃褐斑影響的皮膚血管密度增加，表皮血管生成因子表達升高，這些因素可能在黃褐斑的形成過程中發(fā)揮重要作用[3-4]。中醫(yī)學(xué)認為黃褐斑的病因病機主要與肝、脾、腎三臟密切相關(guān)，肝氣郁結(jié)、脾氣虧虛、腎氣不足、氣滯血瘀為其發(fā)病的主要因素[5]，《中醫(yī)皮膚科常見病診療指南》對其也有相關(guān)辯證記載[6]。除此之外，遺傳[7-8]、紫外線照射[9-10]、激素水平[11]、口服避孕、光敏和類固醇類藥[12]及負面的精神因素[13]均是誘發(fā)和(或)加重黃褐斑的因素。

氫醌(對苯二酚)作為脫色劑一直是治療黃褐斑的一線藥物，4%氫醌、0.01%氟輕松和0.05%維A酸組成的三聯(lián)療法(triple combination cream，TCC)是目前唯一被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療黃褐斑的含氫醌的藥物組合[14]。然而，藥物具有較多的不良反應(yīng)，比如氫醌的不良反應(yīng)包括接觸性刺激皮炎、皮膚永久性白斑及外源性黃疸等[15]；維A酸會導(dǎo)致皮膚敏感干燥；長期使用糖皮質(zhì)激素引發(fā)面部萎縮、毛線血管擴張、多毛癥等[16]，因此限制了TCC的使用不宜超過半年。2013年6月，美國FDA批準(zhǔn)飛梭激光可用于治療黃褐斑，飛梭激光(1 550 nm)是目前市面上唯一通過FDA認可，可用來治療黃褐斑的激光機種[17]。飛梭激光利用分段式治療理念，直接使皮膚產(chǎn)生微創(chuàng)傷口，通過皮膚自我修復(fù)功能能夠更有效地刺激真皮層膠原蛋白的增生，達到皮膚再生作用。不過也正因如此，飛梭激光在治療后會出現(xiàn)皮膚結(jié)痂、脫屑、斑駁的低色素沉著等現(xiàn)象[18]，且恢復(fù)期較長，治療費用昂貴，因此即便是依從性較高的患者也很難看到上述治療方案的效果。

氨甲環(huán)酸(tranexamic acid,TA)又名傳明酸，是一種人工合成的賴氨酸衍生物，屬于抗纖維蛋白溶解劑，通過抑制纖維蛋白的溶解發(fā)揮止血功效，經(jīng)FDA批準(zhǔn)可用于治療月經(jīng)過多和預(yù)防出血[19]，是唯一一個臨床應(yīng)用長達半個世紀(jì)仍被廣泛應(yīng)用的經(jīng)典止血藥。1979 年，二條貞子在使用氨甲環(huán)酸治療慢性蕁麻疹過程中，首次發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸能夠淡化患者的黃褐斑，經(jīng)研究表明氨甲環(huán)酸對于治療黃褐斑的治療效果及起效速度均優(yōu)于維生素C，由此氨甲環(huán)酸作為一種治療黃褐斑的新藥物引起了人們的重視[20]。氨甲環(huán)酸作為一種纖溶酶抑制劑，可能主要通過抑制纖溶酶-纖溶酶原途徑而發(fā)揮作用，花生四烯酸(AA)和α-黑素細胞刺激激素(α- MSH)隨著角質(zhì)細胞中纖溶酶的增加而增加，前列腺素(PG)作為花生四烯酸的代謝產(chǎn)物能刺激黑素合成及黑素細胞刺激素的生成，因此通過抑制血纖維蛋白溶酶通路，氨甲環(huán)酸會減少黑色素的生成，從而達到淡化色斑的效果[21]。酪氨酸酶是黑色素形成的關(guān)鍵酶，氨甲環(huán)酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)與酪氨酸部分相似，故早期研究報道稱氨甲環(huán)酸治療黃褐斑也可能是通過與酪氨酸競爭，從而干擾酪氨酸酶對酪氨酸的催化作用，抑制黑色素的形成[22]。盡管目前氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的機制尚未完全闡明。但由于氨甲環(huán)酸具有較好的療效及生物安全性，是目前治療黃褐斑的首選藥物，現(xiàn)已有多種給藥方式：口服給藥、注射給藥、局部外用給藥。因此，本文通過對文獻進行整理分析(見表1)，綜述了氨甲環(huán)酸在治療黃褐斑有效性領(lǐng)域中的研究進展。

表1 氨甲環(huán)酸治療黃褐斑

表1(續(xù))

1 口服給藥

氨甲環(huán)酸口服給藥劑型主要為片劑和膠囊劑，規(guī)格主要有3種：0.125、0.25和0.5 g[51]。治療黃褐斑的有效劑量為0.5～1.5 g·d-1[20]，研究表明延長氨甲環(huán)酸給藥周期比增大氨甲環(huán)酸的給藥劑量能更有效地治療黃褐斑[52]。張凌等[23]隨機將142例黃褐斑患者分為兩組，評價氨甲環(huán)酸聯(lián)合化斑湯治療黃褐斑的臨床療效：對照組(0.2 g維生素C、0.1 g 維生素E，每天3次)；治療組口服氨甲環(huán)酸(0.25 g，每天3次)、化斑湯(300 mL，飯后 1 h 溫服)。結(jié)果顯示治療組祛斑有效率顯著高于對照組(89.29% vs.24.67%，P<0.01)，兩組均未見明顯不良反應(yīng)。吳溯帆等[24]對256例黃褐斑患者進行了長時間、低劑量應(yīng)用氨甲環(huán)酸(0.25 g，每天兩次)，服藥時間6～15個月，觀察服藥后的臨床效果、起效時間等。結(jié)果顯示35%的患者服藥后1個月色素開始淡化，65%的患者服藥后2個月色斑開始減輕，81%的患者在治療期間出現(xiàn)了不同程度的色斑減退，停藥后復(fù)發(fā)者僅占8.2%，由此可見長期服用氨甲環(huán)酸可以有效治療黃褐斑。陳麗梅等[25]探討了微晶磨面聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的臨床療效，治療組采用微晶磨面聯(lián)合氨甲環(huán)酸治療，對照組采用單一口服氨甲環(huán)酸治療，所有患者每天服用兩次氨甲環(huán)酸片，每次0.25 g。隨訪6個月，治療組總有效率為86.67%，顯著高于對照組(71.43%，P<0.05)。呂永豐等[26]評價了口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合氫醌乳膏治療黃褐斑的療效，隨機將患者分為180例治療組和108例對照組。治療組口服氨甲環(huán)酸(0.25 g，每天兩次)和維生素 C(0.1 g，每天3次)，對照組僅口服維生素C，2 組均聯(lián)合外用氫醌乳膏，療程 2 個月。治療組基本治愈率和總有效率分別為 35.00%和87.78%，均顯著高于對照組(22.22%和 64.81%，P<0.05)。NA等[27]評價了口服和局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的療效，25例女性黃褐斑患者每次服用氨甲環(huán)酸2片，每天3次，并每天兩次局部涂抹氨甲環(huán)酸搽劑，8周為一療程。組織學(xué)分析檢測結(jié)果表明氨甲環(huán)酸不僅能減少表皮色素沉著，還可以修復(fù)黃褐斑引起的血管和肥大細胞數(shù)量增多等真皮層的變化。Wu等[28]征集了74名女性黃褐斑患者，開展了一項臨床祛斑研究，對口服氨甲環(huán)酸的療效和安全性進行了評估?；颊呙刻靸纱?、每次口服0.25 g 氨甲環(huán)酸，對其隨訪半年以上。每4周拍攝一次照片，由2名獨立評估人員進行評估。研究結(jié)果顯示，54%的患者反應(yīng)良好，31.1%的患者反應(yīng)一般，超過10%的患者反應(yīng)極好，復(fù)發(fā)17例(占比9.5%)。其中不良反應(yīng)主要為胃腸道不適(占比5.4%)和月經(jīng)減少(占比8.1%)。Cho等[29]征集51名黃褐斑患者，隨機分為兩組：口服氨甲環(huán)酸(0.25 g，每天兩次)聯(lián)合強脈沖光治療組與強脈沖光單一對照組。患者在治療期間及治療后的規(guī)定時間內(nèi)均要配合涂抹防曬霜，研究以改良黃褐斑面積和嚴重程度指數(shù)(modified melasma area and severity index，mMASI)評分及照片為評估基準(zhǔn)。結(jié)果顯示治療組的平均mMASI評分由11.33±7.07降至6.21±5.04，對照組由11.70±6.72降至8.93±5.89，由此可見治療組的祛斑效果顯著高于對照組。Shin等[30]征集48名黃褐斑患者，并隨機分為兩組，進行為期8周的研究，第一組接受激光治療聯(lián)合口服氨甲環(huán)酸(0.25，每天3次)，第二組僅接受激光治療。兩組mMASI評分均顯著下降，但自第二周開始激光聯(lián)合口服藥物組降幅明顯高于激光組(37.8 vs.21.9，P=0.02)。Padhi等[31]考察40名黃褐斑患者，患者口服氨甲環(huán)酸(0.25 g，每天兩次)聯(lián)合外用TCC三聯(lián)乳膏(B組)和單獨使用TCC(A組)進行比較。結(jié)果表明在治療的第4和8周，兩個治療組mMASI數(shù)值均具有統(tǒng)計學(xué)意義，且沒有明顯的副作用反應(yīng)發(fā)生。Lee等[32]調(diào)研了2010年1月至2014年6月有關(guān)口服氨甲環(huán)酸療效的臨床病例報告，561名黃褐斑患者每天口服兩次氨甲環(huán)酸，每次0.25 g。治療2個月后，觀察黃褐斑部位的皮膚變白，89.7%的患者癥狀得到改善，10%不變，0.4%加重。Aaron等[33]分析了2009年8月1日至2011年3月31日在新加坡三級皮膚科中心招募的患有難治性黃褐斑患者的診治過程。在治療期間，患者口服氨甲環(huán)酸(0.25 g，每天兩次)并外用局部聯(lián)合治療。隨訪長達6個月，采用醫(yī)師全球評估(PGA)和黃褐斑面積和嚴重程度指數(shù)(melasma area and severity index，MASI)評分共同進行評估，并采用配對t檢驗評價治療前后MASI評分的變化(統(tǒng)計學(xué)意義為P<0.05)。結(jié)果表明在治療3.7±0.33個月后，經(jīng)氨甲環(huán)酸處理后的平均MASI評分(2.7±1.6)與治療前相比(8.8±4.2)，平均分數(shù)提高了69%(P<0.01)。Eunice等[34]通過電話初步篩選了205名女性患者，經(jīng)后期篩檢最終將39名中重度黃褐斑患者隨機分為氨甲環(huán)酸組(21名)與安慰劑組(18名)。氨甲環(huán)酸組患者平均年齡為43.9歲，患齡13.4年；安慰劑組平均年齡為44.2歲，患齡12.3年。兩組患者每天分別口服氨甲環(huán)酸片(0.25 g，每天兩次)或安慰片，3個月為一療程，一個療程結(jié)束后需持續(xù)防曬3個月。結(jié)果表明在第3個月時，氨甲環(huán)酸組的mMASI評分下降了49%，而對照組下降了18%。重度黃褐斑患者較中度黃褐斑患者改善明顯。停止治療3個月后，氨甲環(huán)酸組的mMASI評分較基線治療組下降26%，而安慰劑組下降19%。兩組均未發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件。祝飛等[35]將90例黃褐斑患者隨機分為口服氨甲環(huán)酸組(0.25 g，每天兩次)、藝霏滲透雪顏面膜外用組及口服氨甲環(huán)酸配合藝霏滲透雪顏面膜外用組。每組連續(xù)用藥3個月，用藥結(jié)束后復(fù)查凝血功能，隨訪3個月，結(jié)果顯示口服+外用組的祛斑效果明顯優(yōu)于口服、外用組，且復(fù)發(fā)率低，不良反應(yīng)小。Donthula等[36]評估了口服氨甲環(huán)酸對難治性黃褐斑患者的臨床療效和免疫組織病理學(xué)的影響。30例難治性黃褐斑患者口服氨甲環(huán)酸(0.5 g，每天兩次)同時涂抹防曬霜，對于愿意接受皮膚活檢的患者，在治療前后均行2 mm穿刺針活檢，進行組織病理學(xué)及免疫組化檢查。通過記錄mMASI和黃褐斑生活質(zhì)量(Melasma quality of life，MELASQOL)，并比較臨床、組織病理學(xué)和免疫組織化學(xué)參數(shù)，表明黃褐斑的改善與生活質(zhì)量呈良好的線性關(guān)系，口服氨甲環(huán)酸后表皮色素沉著減少，免疫組化染色減少。Mariana等[37]將平均年齡43.97歲的37名患者隨機分為兩組：氨甲環(huán)酸組(0.25 g，每天兩次)和對照組(安慰片，每天兩次)進行為期12周的臨床觀察，通過照相、染色、MELASQOL、mMASI 4種評估方式進行測評。結(jié)果顯示治療組患者黃褐斑改善率為50%，對照組僅為5.9%(P<0.005)，且無嚴重不良反應(yīng)發(fā)生。

2 注射給藥

氨甲環(huán)酸注射液有 2 mL：0.1 g，2 mL：0.2 g，5 mL：0.25 g，5 mL：0.5 g，10 mL：1.0 g 5種規(guī)格。氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液有100 mL:氨甲環(huán)酸 0.5 g+Nacl 0.85 g，100 mL :氨甲環(huán)酸 1.0 g+NaCl 0.7 g 2種規(guī)格[51]。氨甲環(huán)酸屬于離子敏感型藥物，在實際生產(chǎn)中往往通過控制注射用水的電導(dǎo)率來減少氨甲環(huán)酸注射液的雜質(zhì)[53]。LEE等[38]召集100位韓國黃褐斑女患者評價局部皮膚內(nèi)注射氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的有效性和安全性。局部麻醉面部皮膚后，在黃褐斑病灶部位每隔 1 cm 處皮下注射 0.05 mL 4 mg·mL-1的氨甲環(huán)酸溶液，每周給藥 1 次，共12 周。患者本人對結(jié)果滿意度的自評結(jié)果顯示65%患者認為26%～50%面積的黃褐斑色素淡化，患者無明顯不良反應(yīng)，無須終止治療。Steiner等[39]比較了外用3%氨甲環(huán)酸 與皮內(nèi)注射氨甲環(huán)酸(4 mg·mL-1，0.05 mL)對18例黃褐斑患者的治療療效。A組每天兩次擦拭3% 氨甲環(huán)酸，B組每周注射氨甲環(huán)酸(4 mg·mL-1)，共12周。結(jié)果表明兩組黃褐斑均有顯著改善，A組較B組有12.5%的改善，37.5%的A組患者認為黃褐斑淡化良好，66.7%的B組患者認為改善良好，兩種治療方法均有效，組間無統(tǒng)計學(xué)差異。Budamakuntla等[40]在一項前瞻性開放研究中，以1∶1的比例將60例黃褐斑患者分為局部注射氨甲環(huán)酸(4 mg·mL-1)或微針注射氨甲環(huán)酸(4 mg·mL-1)兩組進行每月1次，共計6個月的治療，每隔1個月進行一次MASI評分和患者整體評估。在第三次隨訪結(jié)束時，微量注射組的MASI評分提高了35.72%，相比之下，微針組的MASI評分提高了44.41%。兩組間平均MASI評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。微注射組有6例(26.09%)達到50%以上好轉(zhuǎn)，微針組12例(41.38%)。結(jié)果顯示，微針治療的患者比微量注射治療的患者有更好的改善，差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。吳亭妍等[41]通過使用納米微針美容儀導(dǎo)入0.5%氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液，以觀察氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的臨床療效。將60例黃褐斑患者隨機等分為生理鹽水組及0.5%氨甲環(huán)酸溶液組，受試者全臉濕敷給藥溶液，然后使用150 μm高的單晶硅微針美容儀逐點電動垂直點刺皮膚表面，每點作用1 s，然后旁移，直至完成全臉導(dǎo)入，每次治療重復(fù)3次，每周1次，共8周。調(diào)查結(jié)果顯示經(jīng)納米微針導(dǎo)入0.5%氨甲環(huán)酸溶液，自第3次治療后起測得的黑素值皆與初次治療前的黑素值有顯著差異(P<0.05)，黑素值明顯降低，且志愿者對治療后皮膚狀態(tài)的滿意度評分與治療前相比有顯著差異(P<0.05)，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。Sharma等[42]在2016年對100名黃褐斑患者(92名女性和8名男性)開展了一項調(diào)查研究，將患者隨機分成兩組。一組每天兩次，每次口服0.25 g氨甲環(huán)酸，另一組每4周皮內(nèi)注射4 mg·mL-1氨甲環(huán)酸 ，治療時間為3個月。結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MASI平均：口服組77.96 vs.注射組79.00)。孫慧等[43]根據(jù)不同治療方案將94例黃褐斑患者分成兩組：對照組62例患者僅接受Q開關(guān)1 064 nm激光治療；觀察組32例先采用微針導(dǎo)入氨甲環(huán)酸治療4次，隨后行Q開光1 064 nm激光治療6次。治療6個月后進行黃褐斑平均面積和嚴重程度指數(shù)評分，同時患者接受滿意度調(diào)查，記錄不良反應(yīng)，并進行相關(guān)統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果顯示觀察組MASI評分由13.58±3.39降至8.79±1.69，有效率為96.88%；對照組MASI評分由13.89±3.23降到10.74±1.92，有效率為81.25%，兩組療效對比，觀察組顯著優(yōu)于對照組。觀察組不良反應(yīng)顯著低于對照組，患者的滿意度高于對照組，微針聯(lián)合Q開關(guān)1 064 nm激光治療黃褐斑的應(yīng)用效果較好。Khurana等[44]將96例黃褐斑患者隨機分為兩組，32名患者在黃褐斑病灶部位每隔 1 cm 處皮下注射4 mg·mL-1的氨甲環(huán)酸溶液，每月一次，每次給藥劑量不超過8 mg。64名患者口服氨甲環(huán)酸片(0.25 g，每天兩次)，3個月為一個療程，研究以mMASI評分及照片為評估基準(zhǔn)。結(jié)果表明口服氨甲環(huán)酸治療效果優(yōu)于皮下注射，故可通過適當(dāng)提高氨甲環(huán)酸濃度或增大氨甲環(huán)酸注射量提高皮下注射法的治療療效。Nader等[45]對比了皮下注射氨甲環(huán)酸溶液與外用氫醌霜治療黃褐斑的療效，49名患者隨機分為A(24人)、B組(25人)，A組患者右臉微量注射4 mg·mL-1氨甲環(huán)酸溶液，B組患者注射10 mg·mL-1氨甲環(huán)酸溶液，每月兩次；A、B組患者左側(cè)臉頰均涂抹4%氫醌霜，每天兩次，治療3個月。第12周MASI評分明顯下降，A、B兩組沒有明顯統(tǒng)計學(xué)差異，A組患者滿意度高于B組。

3 外用給藥

Maeda等[54]對2%和3%氨甲環(huán)酸溶液治療豚鼠紫外線照射引起的色素沉積的療效進行了研究，療效良好。上文提到的Steiner等[39]比較了局部涂抹3% 氨甲環(huán)酸和皮內(nèi)注射0.05 mL 4 mg·mL-1氨甲環(huán)酸對18例黃褐斑患者的療效?；贛ASI和比色法評價兩種治療，結(jié)果表明兩種治療模式均能顯著改善黃褐斑，治療模式之間無差異。Kanechorn等[46]制備了5%氨甲環(huán)酸脂質(zhì)體凝膠，通過臨床雙盲隨機對照試驗對其治療黃褐斑的療效進行了研究，每天用藥兩次，3個月為一個療程。試驗結(jié)果表明5%的氨甲環(huán)酸脂質(zhì)體凝膠能夠有效地淡化色素沉積。Na等[41]評價了口服和局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的療效，25例女性黃褐斑患者每日服用氨甲環(huán)酸片2片，每天3次，并每天2次局部涂抹氨甲環(huán)酸搽劑，8周為一療程。經(jīng)組織學(xué)分析檢測結(jié)果表明氨甲環(huán)酸不僅能減少表皮色素沉著，還可以修復(fù)黃褐斑引起的血管和肥大細胞數(shù)量增多等真皮層的變化。Ebrahimi等[55]研發(fā)了一款外用3% 氨甲環(huán)酸溶液，召集50名黃褐斑患者，將3%氨甲環(huán)酸溶液涂在患者的一側(cè)臉上，3%對苯二酚、2%維生素C和0.01%地塞米松溶液作為對照組涂在另一側(cè)臉頰，每天兩次，治療12周。結(jié)果顯示兩組患者的MASI評分均有顯著提高，且兩組間的差異不顯著。這些結(jié)果表明外用氨甲環(huán)酸治療黃褐斑與外用對苯二酚/地塞米松治療黃褐斑一樣有效，且副作用小。Banihashemi等[48]提出了一項前瞻性試驗，比較外用5% 氨甲環(huán)酸脂質(zhì)體與外用4%對苯二酚乳膏治療黃褐斑的臨床效果。30位女性參加了為期12周的臨床試驗，患者每天兩次將5%的氨甲環(huán)酸脂質(zhì)體和4%的對苯二酚乳膏涂抹于面部指定部位。12周后結(jié)果顯示兩組治療組的黃褐斑均較基線有明顯的臨床改善，且脂質(zhì)體氨甲環(huán)酸的下降幅度更大，但兩組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明氨甲環(huán)酸和對苯二酚外用乳膏治療黃褐斑療效相同。Kim等[49]使用2%氨甲環(huán)酸涂抹式乳液和2%氨甲環(huán)酸無紡布式面膜對黃褐斑患者分別進行了臨床試驗，每周用藥3次，12周后mMASI評分顯著下降，結(jié)果證實了外用氨甲環(huán)酸具有較好的臨床療效且未發(fā)現(xiàn)副作用。氨甲環(huán)酸在治療黃褐斑方面有著非常顯著的療效，越來越多學(xué)者研發(fā)氨甲環(huán)酸新型制劑。Machekposhti等[56]研制了新型氨甲環(huán)酸透皮貼片——聚合微針。經(jīng)FDA批準(zhǔn)、具有生物相容性的聚合物PVP與甲基丙烯酸二者通過原位聚合反應(yīng)形成高度為1 200 μm的載藥微針，每片微針載藥0.162 mg。該種給藥方式具有克服皮膚角質(zhì)層屏障作用，使氨甲環(huán)酸沉積在目標(biāo)皮層內(nèi)的優(yōu)勢，同時微針可避免與真皮層中神經(jīng)和血管接觸，提供了一種無痛、微創(chuàng)的給藥方式,經(jīng)急性皮膚毒性實驗表明該微針無皮膚毒性反應(yīng)。Tawfic等[50]評估了單獨使用CO2激光與局部使用氨甲環(huán)酸聯(lián)合治療黃褐斑的療效。30名患有兩側(cè)對稱黃褐斑的女性患者參與到一項隨機對照研究中，整個面部先接受低功率(12W)CO2激光治療，然后隨機選擇一側(cè)臉頰在療程結(jié)束后立即局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸溶液，或在激光治療前皮內(nèi)微注射氨甲環(huán)酸，每4到6周治療一次，為期5次，分別使用MASI評分、melanin index(MI)和erythema index(EI)進行評估。治療后，面部兩側(cè)MASI評分顯著降低，但無顯著性差異。雖然兩組患者在改善方面沒有差異，但僅接受激光治療的患者對MASI評分的改善程度更好。MI、EI方面，激光聯(lián)合外用氨甲環(huán)酸的改善程度高于單純接受激光。

4 討論與結(jié)語

黃褐斑是一種常見的色素沉積性疾病，發(fā)病人群多為中年女性，是臨床上常見且難以治愈的疾病，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，患者易產(chǎn)生沮喪、抑郁等心理問題[57]。由于本病發(fā)病機理復(fù)雜，發(fā)病機制目前尚未明確，但紫外線照射、激素水平及基因遺傳等因素已被報道是最有可能的誘病條件。研究證明即便是低劑量、短周期的給藥，氨甲環(huán)酸仍可達到較為理想的祛斑效果，氨甲環(huán)酸的祛斑臨床應(yīng)用也被肯定為是一種較為安全的治療選擇。盡管研究表明氨甲環(huán)酸不會增加血栓栓塞的風(fēng)險，但患者在開始治療前仍應(yīng)仔細檢查禁忌證和危險因素，且充分了解與治療相關(guān)的信息，并給予充分的咨詢。

臨床上，氨甲環(huán)酸主要有口服給藥、皮下注射及外用給藥這幾種方式用于治療黃褐斑。其中，口服給藥制劑用于治療黃褐斑的研究較為廣泛，也呈現(xiàn)出較好的祛斑效果，但是口服給藥劑量較大，可能會引起一些胃腸道的副作用。另外。Higashi[58]曾證實每天口服0.75～1.5 g 氨甲環(huán)酸的11名患者的黃褐斑的確得到改善，但這種改善在停止治療的1個月后往往會復(fù)發(fā)，因此口服氨甲環(huán)酸治療黃褐斑的存在復(fù)發(fā)率。局部微量注射氨甲環(huán)酸除了引起局部短暫的不適及輕微風(fēng)團外，暫無嚴重副作用發(fā)生，但根據(jù)調(diào)查結(jié)果可以明顯看到這些研究大多沒有設(shè)置對照組，且隨訪時間較短。外用給藥目前臨床上主要是結(jié)合皮下注射后涂抹以及制備氨甲環(huán)酸脂質(zhì)體的方式進行治療黃褐斑。此種局部給藥方式具有較高的生物安全性且方便患者使用。但是由于氨甲環(huán)酸親水性強，因此很難通過皮膚角質(zhì)層障礙，需要通過脂質(zhì)體等促滲技術(shù)對藥物進行包裹從而促進經(jīng)皮滲透性。如何在外用制劑中提高氨甲環(huán)酸的經(jīng)皮促滲性是值得研究的課題。近年來，口服氨甲環(huán)酸聯(lián)合微晶磨面/激光治療黃褐斑及微針局部注射氨甲環(huán)酸治療黃褐斑，均已取得較好的療效。隨著黃褐斑患者的低齡化、普遍化，黃褐斑日漸成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)界、美容界共同關(guān)注研究的熱點之一，臨床上對黃褐斑的治療仍具有挑戰(zhàn)性，方便、快捷的給藥方式顯得格為重要。目前國內(nèi)外對氨甲環(huán)酸經(jīng)皮給藥制劑的研究較少，經(jīng)皮給藥制劑不僅能夠達到局部治療目的，提高療效，而且不良反應(yīng)少且操作簡便，有望成為局部治療黃褐斑的首選制劑，應(yīng)用前景良好。