王洪新 魏曉霞 郭愛葉

河南省人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003

顱內(nèi)感染是神經(jīng)外科手術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥，可引起較高的致殘率和致死率[1]。幕下開顱手術(shù)又是顱內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素之一[2]，同時(shí)幕下手術(shù)因硬膜縫合不嚴(yán)密，骨瓣不能復(fù)位而常出現(xiàn)皮下積液、腦膜膨出，繼之出現(xiàn)體溫升高，又對(duì)顱內(nèi)感染的診斷產(chǎn)生干擾。所以，尋找快速準(zhǔn)確的顱內(nèi)感染診斷方法，對(duì)于幕下開顱手術(shù)尤為重要。顱內(nèi)感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)，但所需時(shí)間長，陽性率低，有報(bào)道細(xì)菌性腦膜炎僅有50%～70%的陽性率[3]，不能滿足臨床需要。在體溫升高后，腦脊液培養(yǎng)結(jié)果出來之前的這個(gè)時(shí)間窗，如何快速診斷顱內(nèi)感染，對(duì)臨床治療有重要的指導(dǎo)意義。

降鈣素原由116個(gè)氨基酸組成，它是細(xì)菌感染的指標(biāo)，生理狀態(tài)下由甲狀腺C細(xì)胞合成；膿毒癥時(shí)，在內(nèi)毒素或細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α存在的情況下，可由白細(xì)胞和其他器官(如肺、肝、腎臟等)中的實(shí)質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生[4]。雖然其在評(píng)估各種感染性疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后中應(yīng)用越來越廣泛[5]，但在腦脊液中的研究較少，最佳臨界值(cut-off值)也沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，所以腦脊液PCT尚未大規(guī)模進(jìn)入臨床應(yīng)用。本研究收集幕下開顱術(shù)后患者，分析腦脊液和血漿中PCT濃度，結(jié)合血常規(guī)和腦脊液常規(guī)及生化檢查，了解其對(duì)顱內(nèi)感染的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1．1研究對(duì)象收集河南省人民醫(yī)院神經(jīng)外科2019-02—10幕下開顱手術(shù)后疑似顱內(nèi)感染的58例患者，男33例，女25例，年齡2～72(32.5±8.7)歲。顱內(nèi)感染的診斷采用美國感染性疾病協(xié)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)[6]：(1)臨床表現(xiàn)：意識(shí)障礙，顱內(nèi)壓增高三聯(lián)征，腦膜刺激征，體溫升高；(2)影像學(xué)改變；(3)血液檢查(白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10×109個(gè)/L)；(4)腦脊液檢查：外觀渾濁，腦脊液細(xì)胞數(shù)>200×106個(gè)/L，如混有血液，白細(xì)胞按校正公式計(jì)算：白細(xì)胞(腦脊液)校正數(shù)=白細(xì)胞(腦脊液)測量值—[白細(xì)胞(血液)×紅細(xì)胞(腦脊液)/紅細(xì)胞(血液)]，腦脊液含糖量<2.6 mmol/L，蛋白>0.45 g/L；(5)腦脊液培養(yǎng)陽性。符合(1)～(5)為病原學(xué)診斷，符合(1)～(4)為臨床診斷。以此標(biāo)準(zhǔn)將患者分為感染組和未感染組。

1．2標(biāo)本收集留取患者血液標(biāo)本，在排除顱內(nèi)壓增高可能導(dǎo)致腦疝的危險(xiǎn)后，通過腰穿、腰池外引流、腦室外引流收集腦脊液。

1．3研究方法血液標(biāo)本行血常規(guī)和PCT檢查，腦脊液標(biāo)本行常規(guī)、生化和PCT檢查。

2 結(jié)果

2．1感染組腦脊液培養(yǎng)結(jié)果感染組30例，非感染組28例，感染組培養(yǎng)陽性12例，其中凝固酶陰性葡萄球菌4例，金黃色葡萄球菌3例，不動(dòng)菌屬3例，腸球菌屬1例，銅綠假單胞菌1例。

2．22組血液白細(xì)胞、PCT及腦脊液白細(xì)胞、蛋白、含糖量、PCT比較2組血液白細(xì)胞比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其余差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2．3各指標(biāo)診斷顱內(nèi)感染的特異度和敏感度腦脊液PCT在cut-off值為0.4 ng/mL，敏感度86.4%，特異度95.8%；血液PCT在cut-off值為0.25 ng/mL，敏感度63.8%，特異度79.5%。相對(duì)其他指標(biāo)，腦脊液PCT對(duì)顱內(nèi)感染的診斷效能最高。見表2。

表1 2組各指標(biāo)比較

注：BWBC：血液白細(xì)胞；CWBC：腦脊液白細(xì)胞；BPCT：血清降鈣素原；CPCT：腦脊液降鈣素原；CG：腦脊液含糖量；CP：腦脊液蛋白

表2 各指標(biāo)對(duì)顱內(nèi)感染的診斷價(jià)值

3 討論

鑒于顱內(nèi)感染的嚴(yán)重后果，正確診斷、及時(shí)應(yīng)用抗菌藥物是治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。但如果在顱內(nèi)感染不明確，不加選擇地濫用抗菌藥物，又會(huì)造成耐藥菌的產(chǎn)生。腦脊液的常規(guī)和生化檢查對(duì)診斷缺乏特異性。降鈣素原已被證明是細(xì)菌感染的理想生物標(biāo)記，可在感染后數(shù)小時(shí)快速升高，對(duì)感染的早期診斷有幫助，同時(shí)可作為應(yīng)用抗生素的指標(biāo)[7]。降鈣素原是呼吸道感染、急性胰腺炎、心內(nèi)膜炎等各種感染的特異性和敏感性指標(biāo)[8]。PCT還與感染的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度相關(guān)，對(duì)預(yù)測危重感染患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)也具有價(jià)值[9]。幕下手術(shù)較幕上手術(shù)有更高的感染率，一旦感染不能及時(shí)控制，可波及腦干；還可引起急性腦積水，導(dǎo)致嚴(yán)重后果。因此，及時(shí)診斷顱內(nèi)感染，是減少幕下手術(shù)后并發(fā)癥的重要環(huán)節(jié)。

本研究中顱內(nèi)感染組共培養(yǎng)細(xì)菌12株，菌株依次是凝固酶陰性葡萄球菌、不動(dòng)菌屬、金黃色葡萄球菌、腸球菌屬、銅綠假單胞菌。雖然腦脊液培養(yǎng)是診斷顱內(nèi)感染的金標(biāo)準(zhǔn)，但常需要3 d左右的時(shí)間，本組陽性率較低，只有40%。一方面，顱內(nèi)感染組包括無菌性腦膜炎，所以陽性率偏低；另一方面，說明面對(duì)顱內(nèi)感染，除細(xì)菌培養(yǎng)外，需要更多的生物標(biāo)記進(jìn)行補(bǔ)充。

關(guān)于PCT在顱內(nèi)感染中的作用，KONSTANTINIDIS等[10]通過測定腦脊液的PCT發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于病毒性腦膜炎和非感染性疾病患者，細(xì)菌性腦膜炎患者明顯升高(P<0.001)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)細(xì)菌性腦膜炎患者中成人較兒童有更高的PCT值(P=0.0315)，認(rèn)為腦脊液的PCT對(duì)診斷細(xì)菌性腦膜炎有重要價(jià)值。關(guān)于手術(shù)后腦脊液中PCT的變化，ALONS等[11]設(shè)計(jì)了同樣的3組患者，他們也得出同KONSTANTINIDIS等[10]一樣的結(jié)論，同時(shí)發(fā)現(xiàn)PCT對(duì)手術(shù)后腦膜炎的診斷更具有價(jià)值。本研究中，幕下感染組PCT值與非感染組比較有顯著性差異(P<0.001)。在幕下手術(shù)中，以PCT為感染指標(biāo)，可迅速對(duì)顱內(nèi)感染作出反應(yīng)，如指標(biāo)上升及時(shí)應(yīng)用抗菌藥物控制感染；如指標(biāo)不高，排除感染，可不應(yīng)用抗菌藥物避免耐藥菌的產(chǎn)生。KONSTANTINIDIS等[10]也認(rèn)為以PCT為基礎(chǔ)可減少抗菌藥物的應(yīng)用。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)因嚴(yán)重顱內(nèi)感染放棄治療的2例患者，腦脊液PCT分別高達(dá)0.9 ng/mL和1.1 ng/mL，提示腦脊液PCT可能還與感染程度及病情預(yù)后有關(guān)。

血清PCT、腦脊液PCT對(duì)診斷細(xì)菌性腦膜炎孰優(yōu)孰劣一直有爭議。SANTOTORIBIO等[12]研究認(rèn)為血清PCT較腦脊液PCT有更高的準(zhǔn)確性。而SHOKROLLAHI等[13]發(fā)現(xiàn)，在健康人的血清和腦脊液中PCT是非常低的，在病毒性感染中增高不明顯，而在細(xì)菌性感染時(shí)兩者都升高明顯，隨著治療的好轉(zhuǎn)，逐漸下降。但兩者相比，腦脊液PCT有更高的敏感性。CHOI等[14]研究發(fā)現(xiàn)，血清PCT只有80%的特異度，50%的敏感度，對(duì)術(shù)后腦膜炎的診斷有局限性，只有聯(lián)合C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù)才能提高診斷的準(zhǔn)確性。本研究中，顱內(nèi)感染組血PCT和腦脊液PCT均較非感染組升高，但腦脊液PCT大于血清PCT。關(guān)于腦脊液PCT升高的原因，有假說認(rèn)為顱內(nèi)炎癥導(dǎo)致血腦屏障破壞，血漿中的PCT滲入腦脊液，或腰穿時(shí)的損傷致血液進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔。但ALONS等[11]將細(xì)菌性腦膜炎患者按腦脊液紅細(xì)胞計(jì)數(shù)分為高低組，發(fā)現(xiàn)2組PCT無差別，因此上述假說不成立。同時(shí)又將細(xì)菌性腦膜炎分為術(shù)后腦膜炎和社區(qū)獲得性腦膜炎，前者的腦脊液PCT/血漿PCT值大于后者，因此推測腦脊液PCT升高是由于神經(jīng)外科術(shù)后細(xì)菌的直接侵入所致。而血漿PCT低，可能與顱內(nèi)感染重，但全身感染癥狀較輕有關(guān)。另外，最近的一項(xiàng)研究表明，PCT是由三叉神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的，這使得中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部產(chǎn)生更有可能[15]。除腦脊液PCT和血PCT在診斷價(jià)值上的不同外，對(duì)抗菌藥物的指導(dǎo)作用也有所不同。LI等[16]發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)感染患者在應(yīng)用抗生素后血漿PCT可能正常，腦脊液培養(yǎng)陰性，此時(shí)僅有腦脊液PCT對(duì)抗生素的指導(dǎo)也有作用。

常規(guī)的血液和腦脊液實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)顱內(nèi)感染有一定幫助。本組血常規(guī)中，雖然感染組白細(xì)胞較非感染組平均值高，但2組無明顯差異(P>0.05)。顱內(nèi)感染出現(xiàn)腦脊液細(xì)胞數(shù)增高，蛋白高，含糖量降低，但有12%的腦膜炎患者與此不符合[17]。2組間腦脊液白細(xì)胞、含糖量、蛋白有顯著差異(P<0.05)，但對(duì)顱內(nèi)感染的敏感度、特異度與腦脊液PCT相比，僅腦脊液白細(xì)胞具有較高的敏感性，但特異性較低。SANAEI等[18]發(fā)現(xiàn)以腦脊液白細(xì)胞321×106個(gè)/L為cut-off值，細(xì)菌性腦膜炎的敏感性和特異性分別為80.6%和81.4%。PCT水平作為一種非常敏感和特異的標(biāo)志，用于區(qū)分細(xì)菌和病毒性腦膜炎，以0.5 ng/mL為cut-off值，敏感度和特異度分別為99%和83%。腦脊液PCT與腦脊液白細(xì)胞增高有相關(guān)性，而與血液中的白細(xì)胞無明確相關(guān)性，提示腦脊液PCT的來源可能與腦脊液中的白細(xì)胞有關(guān)。所以，腦脊液常規(guī)雖然是顱內(nèi)感染的重要指標(biāo)，但腦脊液PCT較之更加準(zhǔn)確。本研究也證實(shí)了上述觀點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)1例幕下表皮樣囊腫患者，術(shù)后腦脊液細(xì)胞數(shù)曾達(dá)到2 500×106個(gè)/L，體溫39 ℃，腦脊液PCT 0.68 ng/mL，血液PCT 0.15 ng/mL，腦脊液培養(yǎng)陰性，診斷為顱內(nèi)感染，經(jīng)腰池引流及抗生素應(yīng)用，體溫正常，腦脊液PCT降至0.02 ng/mL，但細(xì)胞數(shù)持續(xù)在300×106個(gè)/L左右，經(jīng)多種措施無下降。最后考慮細(xì)胞數(shù)特異性較低，腦脊液PCT正常，遂拔除引流管，停用抗生素，隨訪1 a，患者無異常，說明腦脊液PCT較腦脊液白細(xì)胞具有更高的準(zhǔn)確性。

幕下手術(shù)后感染組血清和腦脊液中的PCT較非感染組明顯增高，對(duì)于繼發(fā)顱內(nèi)感染，腦脊液中的PCT較血清PCT更有價(jià)值。但本研究也有局限性：(1)樣本量小，所得的cut-off值可能有所偏差；(2)只在一個(gè)時(shí)間點(diǎn)測量了PCT值，由于經(jīng)濟(jì)原因，無法每天動(dòng)態(tài)監(jiān)測PCT。如果研究進(jìn)一步深入，PCT在顱內(nèi)感染中的作用會(huì)進(jìn)一步得到闡述，對(duì)治療方案的選擇會(huì)提供更好的幫助。