張惠莉 張燕柳 陳國軍 鄭文權(quán) 于 艷

平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院，河南 平頂山 467000

世界卒中組織在2010年年世界卒中日中宣布在世界范圍內(nèi)，每6 s就會有1人因卒中而死亡。腦卒中也是國人死亡的第一位原因。腦卒中不僅能夠造成肢體活動障礙、語言障礙等身體殘疾，而且也影響患者的認(rèn)知功能，從而影響其日常生活質(zhì)量及康復(fù)效果。短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)[1]和輕型卒中(minor stroke)[2]由于臨床神經(jīng)功能缺損癥狀輕微，目前許多研究及指南只關(guān)注卒中的二級預(yù)防，而忽視了其認(rèn)知損害。新近的一項回顧性研究顯示，TIA患者與健康對照相比增加了45%認(rèn)知損害發(fā)生風(fēng)險[3]。另有研究表明，TIA患者在發(fā)病急性期、3個月、1 a時認(rèn)知功能損害的發(fā)生概率分別為70%、45%、32%[4]。因此探索能夠早期預(yù)測TIA/輕型缺血性卒中后認(rèn)知功能障礙的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，對于減少認(rèn)知功能障礙的發(fā)生具有重要意義。血尿酸水平作為實(shí)驗(yàn)室易得的指標(biāo)，其與腦卒中的關(guān)系一直存在爭議，而其與卒中后認(rèn)知功能的關(guān)系也有待探討。研究顯示，低水平的血尿酸與認(rèn)知功能的快速下降有關(guān)[5]，從而證明高水平的血尿酸可能對神經(jīng)有保護(hù)作用。另外也有研究顯示，血尿酸的濃度增高提高了認(rèn)知障礙的風(fēng)險[6]。β-淀粉樣蛋白(amyloid beta-protein，Aβ)的一個亞型Aβ1-42，其在腦脊液中的濃度已于2011年被美國阿爾茨海默病學(xué)會及國家衰老研究所納入到阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的診斷標(biāo)準(zhǔn)中。研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血后可產(chǎn)生Aβ，異常增多的Aβ可在腦組織中沉積形成致密斑塊。但腦脊液的獲取具有創(chuàng)傷性，相對血液標(biāo)本獲取患者更容易接受。因此本研究通過留取TIA/輕型缺血性卒中后認(rèn)知功能障礙患者的血液標(biāo)本，檢測血Aβ1-42及尿酸水平，探討其與認(rèn)知功能變化的相關(guān)性，以期為疾病早期的高危人群早期預(yù)報、早期干預(yù)提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1．1病例選擇連續(xù)收集2019-01―2019-12平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的TIA/輕型缺血性卒中患者138例，其中TIA患者40例，輕型缺血性卒中患者98例，男86例，女52例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)TIA診斷符合中國短暫性腦缺血發(fā)作專家共識(2011年版)推薦的定義[7]；(2)輕型卒中診斷符合美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分≤3分的急性缺血性腦卒中[2]；(3)年齡45～75歲，臨床資料完整，發(fā)病至就診時間≤3 d；(4)發(fā)病前無認(rèn)知功能障礙，能夠進(jìn)行正常的日常社會活動；能夠配合檢查(包括神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn))。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)接受溶栓或血管內(nèi)治療的患者；(2)嚴(yán)重的肝、腎、心臟等系統(tǒng)疾病，近期服用過影響血尿酸水平的藥物的患者；(3)患者已知的病史中包括可影響認(rèn)知功能評估的疾病或神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病(如遺傳變性病、顱內(nèi)感染、癲癇、帕金森病、脫髓鞘病、腦腫瘤等)；(4)由于視力障礙、語言障礙、聽力障礙、運(yùn)動障礙等不能完成神經(jīng)心理學(xué)檢查；(5)影像學(xué)存在腦白質(zhì)變性、腦萎縮；(6)存在焦慮或抑郁狀態(tài)的患者[漢密爾頓焦慮量表(HAMA)>7分或漢密爾頓抑郁量表(HAMD)≥8分]，或有其他精神疾病史的患者；(7) 有長期藥物或酒精濫用史的患者。

正常對照組為人口學(xué)信息(年齡、性別、受教育程度)、病史(高血壓史、糖尿病史)及吸煙史與TIA/輕型缺血性卒中患者相匹配、認(rèn)知功能正常的體檢者，共70例。缺血性卒中組與正常對照組基線臨床指標(biāo)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。所有研究對象或其法定代理人均簽署知情同意書，本次研究獲得平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)同意。

表1 缺血性卒中組與正常對照組一般資料比較

1．2臨床資料收集所有受試者均由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的經(jīng)驗(yàn)豐富的2名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師收集病史資料，包括人口統(tǒng)計學(xué)信息，如年齡、性別、受教育年限，既往病史(高血壓史、糖尿病)，吸煙史(平均每天吸煙1支及以上并連續(xù)1 a及以上者)，體格檢查、輔助檢查結(jié)果(實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查)，以及患者住院當(dāng)天NIHSS評分，入院14 d蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment scale，MoCA)及HAMA、HAMD評分。其中認(rèn)知(MoCA)及負(fù)性情緒(HAMA、HAMD)評估之間間隔至少 3 h。

采用北京版蒙特利爾認(rèn)知評估量表，總分30分，以26分為截斷點(diǎn)(如受教育年限≤12 a則總分加1分)，將TIA/輕型卒中患者分為認(rèn)知功能障礙組及認(rèn)知功能正常組。

1．3檢測方法所有患者入院次日清晨空腹(采血前空腹8 h)采靜脈血，立即送檢本院檢驗(yàn)科，分離血清，置低溫保存待測。血尿酸(UA)采用酶法測定，采用全自動生化儀測定。Aβ1-42 濃度采用雙抗體夾心ELISA法測定。

2 結(jié)果

2．1TIA/輕型缺血性卒中組與對照組MoCA評分及血尿酸、Aβ1-42水平比較TIA/輕型缺血性卒中患者的認(rèn)知水平低于正常對照組(P<0.001)，血尿酸水平較對照組高(P<0.001)，血清Aβ1-42 水平明顯低于對照組(P<0.001)。見表2。

表2 缺血性卒中組和對照組MoCA評分及血尿酸、Aβ1-42水平比較

2．2TIA/輕型缺血性卒中后認(rèn)知功能障礙組與TIA/輕型缺血性卒中后認(rèn)知功能正常組一般資料比較TIA/輕型缺血性卒中后認(rèn)知功能障礙組(卒中后認(rèn)知障礙組)與TIA/輕型缺血性卒中后認(rèn)知功能正常組(卒中后認(rèn)知正常組)MoCA評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。卒中后認(rèn)知障礙組的受教育年限較卒中后認(rèn)知正常組短(P=0.001)；高血壓患病率高(P<0.001)，余資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 卒中后認(rèn)知障礙組與卒中后認(rèn)知正常組一般資料比較

2．3TIA/輕型缺血性卒中后認(rèn)知功能障礙組與TIA/輕型缺血性卒中后認(rèn)知功能正常組血尿酸濃度、血Aβ1-42濃度比較卒中后認(rèn)知障礙組的血尿酸濃度較卒中后認(rèn)知正常組高(P=0.002)，血 Aβ1-42濃度較卒中后認(rèn)知正常組低(P=0.002)。見表4。

2．4TIA/輕型缺血性卒中后認(rèn)知功能障礙的影響因素分析將單因素分析有差異的因素(受教育年限、高血壓病史、血尿酸濃度、血 Aβ1-42 濃度)進(jìn)行 Logistic 回歸多因素分析，排除混雜因素后，結(jié)果顯示：低受教育年限(OR=1.243，OR95%CI=1.045～1.478，P=0.014)，高血壓(OR=4.062，OR95%CI=1.383～11.925，P=0.011)，高血尿酸濃度(OR=0.983，OR95%CI=0.973～0.993，P=0.001)，低血清Aβ1-42濃度(OR=1.011，OR95%CI=0.983～1.093，P=0.045)是缺血性卒中后認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險因素。

2．5血尿酸、Aβ1-42濃度與TIA/輕型缺血性卒中后認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性分析應(yīng)用 SPSS 軟件，行 Pearson 相關(guān)分析，結(jié)果顯示血尿酸濃度與MOCA評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.374，P=0.010)，Aβ1-42濃度與 MOCA 評分呈正相關(guān)(r=0.512，P<0.001)。

表4 卒中后認(rèn)知障礙組與卒中后認(rèn)知正常組血尿酸濃度、血Aβ1-42濃度比較

3 討論

腦卒中嚴(yán)重危害人類健康，因卒中導(dǎo)致的我國人民殘疾率高達(dá)75%，發(fā)病率呈逐年上升趨勢。研究顯示，腦卒中除了引起各種軀體癥狀和體征，64%的腦卒中患者有不同程度的認(rèn)知功能障礙[8]，患者的記憶力、空間定向能力、分析定向能力等降低，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、生存時間，給患者、家庭、社會帶來了極大精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。一直以來，短暫性腦缺血發(fā)作和輕型缺血性卒中被認(rèn)為預(yù)后良好，但近期研究顯示，TIA 和輕型卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生率存在很大的差異，發(fā)生率5%～70%[4，9]。除了神經(jīng)心理學(xué)評估，探索能夠早期預(yù)測TIA/輕型缺血性卒中后認(rèn)知功能障礙的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，以便于早期干預(yù)，對于減少認(rèn)知功能障礙的發(fā)生具有重要意義。

尿酸是嘌呤的代謝產(chǎn)物，多年來對于尿酸與腦卒中之間的關(guān)系存在爭議[10]。尿酸作為人體內(nèi)特有的天然抗氧化劑，具有清除氧自由基的作用，認(rèn)為其能減輕缺血性腦卒中的缺血再灌注損傷，從而促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。而另外也有研究[11]發(fā)現(xiàn)，老年人血尿酸的水平越高，相應(yīng)的認(rèn)知功能的風(fēng)險就越高，國內(nèi)也有研究[12]顯示，高水平的血尿酸與老年腦梗死患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生及發(fā)展相關(guān) 。鹿特丹研究證實(shí)，高水平的血尿酸和腦萎縮及認(rèn)知功能障礙相關(guān)[13]。VANNORSDALL等[6]研究發(fā)現(xiàn)，高水平的血尿酸與腦缺血患者的記憶力、運(yùn)算速度、言語流利性下降和白質(zhì)高信號等相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，入院時高濃度的尿酸水平與TIA/輕型缺血性卒中后早期認(rèn)知功能障礙的程度呈正相關(guān)，與以上研究結(jié)果一致。

高濃度的血尿酸水平影響TIA/輕型缺血性卒中后認(rèn)知功能可能機(jī)制為：(1)高濃度的血尿酸水平可引起機(jī)體出現(xiàn)微炎癥狀態(tài)，從而產(chǎn)生氧化應(yīng)激，出現(xiàn)微血管病變、小動脈玻璃樣變、大動脈粥樣硬化，血管病變可加重腦組織缺血缺氧，影響海馬代謝，使大腦中乙酰膽堿的含量降低，引起認(rèn)知功能受損，研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化的程度與認(rèn)知功能障礙的程度呈正相關(guān)[14]；(2)高濃度的血尿酸水平能刺激超敏 C 反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α等炎性介質(zhì)產(chǎn)生，加重氧化應(yīng)激，加重腦白質(zhì)損傷，從而造成認(rèn)知功能損害。本研究顯示，尿酸水平的升高與早期認(rèn)知功能損害相關(guān)，提示血尿酸水平參與TIA/輕型缺血性卒中認(rèn)知障礙的發(fā)生，可作為評估認(rèn)知功能的指標(biāo)。

β-淀粉樣蛋白是構(gòu)成AD的特征性病理表現(xiàn)中的神經(jīng)炎性斑(以往稱老年斑，SP)的核心成分。研究發(fā)現(xiàn)，43%的血管性癡呆患者腦中也有淀粉樣蛋白(Aβ)沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)。腦內(nèi) Aβ是由其前體物質(zhì)β淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)連續(xù)水解而成的，主要包含 Aβ1-40 和 Aβ1-42 兩種形式。2011 年美國國家衰老研究所和阿爾茨海默病學(xué)會將 Aβ1-42 納入到 AD 癡呆新的診斷標(biāo)準(zhǔn)中。Aβ1-42可降低 ATP 的合成水平，破壞線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡、增加氧自由基的生成，還可降低葡萄糖利用率、增加氧化應(yīng)激水平。因此Aβ1-42具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性。有證據(jù)表明，在散發(fā)AD的發(fā)病機(jī)制中腦組織缺氧起著一定作用。PLUTA等[15]研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血在導(dǎo)致 Aβ沉積中起著重要作用。在腦卒中動物模型和血管性癡呆患者的腦組織均有 Aβ1-42 沉積現(xiàn)象。Aβ1-42 與 Aβ1-40 相比更容易聚集，從而形成 Aβ沉淀的核心，這可能是腦梗死后血清Aβ1-42濃度降低的原因之一。

TIA/輕型缺血性卒中后認(rèn)知障礙組血清 Aβ1-42 濃度較TIA/輕型缺血性卒中后認(rèn)知功能正常組明顯下降，說明TIA/輕型缺血性卒中后認(rèn)知障礙患者血清 Aβ1-42 濃度顯著下降，低水平的血Aβ1-42是TIA/輕型缺血性卒中后認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險因素之一。

高水平的血尿酸濃度與低水平的血 Aβ1-42 濃度均與TIA/輕型缺血性卒中后的認(rèn)知障礙存在相關(guān)性，可能作為提示TIA/輕型缺血性卒中后認(rèn)知功能障礙的指標(biāo)。但本研究具有局限性，首先樣本量較小，缺乏大樣本實(shí)驗(yàn)研究的支持，其次評估患者認(rèn)知功能的時間節(jié)點(diǎn)為發(fā)病早期，未對患者遠(yuǎn)期的認(rèn)知功能進(jìn)行評估；本實(shí)驗(yàn)未對缺血性腦卒中的病灶部位進(jìn)行分類，這也可能會影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。對于血尿酸及血Aβ1-42濃度對TIA/輕型缺血性卒中后認(rèn)知功能影響仍需要大量基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)進(jìn)一步明確。