陳廣鵬 盧 宏

1)鄭州大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052 2)漯河市第三人民醫(yī)院，河南 漯河 462000

缺血性腦卒中復發(fā)較初發(fā)帶來了更高的致殘和致死率，嚴重威脅中老年人健康[1]。INTERSTROKE研究顯示，高血壓、糖尿病、血脂異常、心臟病等10項危險因素可以解釋95.2%的缺血性腦卒中發(fā)生，提示早期識別危險因素和預防是限制卒中復發(fā)的關鍵[2]。但SMART研究顯示，即使進行最有效二級預防，仍有20%以上的初發(fā)腦卒中患者存在10 a復發(fā)風險[3]。這看似矛盾的研究結果表明，腦卒中的發(fā)生是多因素作用的結果。探索一種可靠有效的早期血管病變標志物也許是腦卒中防范的突破口。

視網(wǎng)膜及視神經(jīng)作為間腦的直接延伸，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有高度同源性，眼底微血管是人體唯一可以在活體上觀察到的微循環(huán)血管，為研究中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供了可靠、易行的觀察窗口[4]。自上世紀80年代開始，眼底照相技術開始應用于探索眼底病變與腦卒中的相關性研究，并對研究腦卒中發(fā)病機制顯示出了獨特的優(yōu)勢。但目前眼底病變與缺血性腦卒中復發(fā)的研究相對缺乏，需進一步探索。本研究采用Wong-Mitchell眼底分級方法[5]。通過腦卒中患者的眼底病變進行評估，調(diào)查眼底改變與缺血性腦卒中復發(fā)的相關性，探討眼底照相在復發(fā)性卒中防治中的使用價值，為眼底評估應用于缺血性腦卒中二級預防提供科學依據(jù)。

1 對象與方法

1．1倫理本研究得到漯河市第三人民醫(yī)院倫理委員會的批準，并獲得所有患者或合法授權人的書面知情同意。

1．2研究人群選取2018-12-2019-11漯河市第三人民醫(yī)院神經(jīng)科連續(xù)收治的中老年急性缺血性腦卒中患者。196例缺血性腦卒中患者中大部分患者為男性(62.245%)，平均年齡58歲(IQR 53～65)。>50%患者存在共病，最常見為高血壓(63.776%)，其次是糖尿病(33.163%)和冠心病(16.837%)。初發(fā)組126例，男79例(62.698%)，年齡(56.71±8.416)歲；復發(fā)組70例，男43例(61.429%)，年齡(59.49±7.438)歲。納入標準：(1)年齡40～70歲；(2)符合2014年急性缺血性腦卒中診治指南的診斷標準[6]；(3)所有患者在腦卒中發(fā)生5天內(nèi)入院且入院3 d內(nèi)完成雙眼眼底照相檢查。排除標準：(1)意識障礙、癡呆、嚴重癱瘓等不能完成眼底及頭顱磁共振等檢查者；(2)既往有腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血；(3)青光眼、白內(nèi)障、網(wǎng)脫、眼部炎癥、近半年眼部手術者；(4)存在導致眼底異常的其他疾病，如慢性腎臟病、心衰、重度貧血、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肝炎肝硬化、重癥感染、惡性腫瘤等。

1．3研究方法收集研究對象的年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、房顫史、吸煙史、入院血壓、入院當日實驗室檢驗指標(血清膽固醇、低密度脂蛋白、糖化血紅蛋白)、入院NIHSS評分及TOAST病因分型方法[7]。

受檢者經(jīng)擴瞳后進行眼底照相。患者雙眼各滴入5 g/L的復方托吡卡胺滴眼液(美多麗，10 mL，50 mg×1/支，參天制藥(中國)有限公司)3次，至瞳孔直徑擴大至6～7 mm時，應用FS-C1彩色眼底照相機(重慶瑞宇儀器設備有限公司)，以黃斑中心凹或視乳頭中心50°視網(wǎng)膜范圍內(nèi)為重點拍攝部位。取右眼眼底照片，在不告知臨床資料的情況下，由兩名眼科專業(yè)醫(yī)師進行分析，分析內(nèi)容包括：廣泛性及局灶性小動脈縮窄、動靜脈交叉證、小動脈銅絲征、微動脈瘤、棉絮斑、硬性滲出、視盤水腫等，應用Wong-Mitchell分級方法將眼底分為0～3級。

2 結果

2．1血性腦卒中初發(fā)組與復發(fā)組臨床基線資料單因素分析2組患者的年齡、性別均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。2組間冠心病的發(fā)生率(P=0.009)、房顫發(fā)生率(P=0.044)、低密度脂蛋白水平(P=0.037)、入院NIHSS評分(P=0.000)有顯著性差異。將患者分為輕型卒中(NIHSS≤5分)、中型卒中(6分≤NIHSS≤15分)、重型卒中(NIHSS≥16分)，2組間腦卒中嚴重程度有顯著性差異(P<0.001)。TOAST分型中，196例中患者小動脈閉塞型更常見，共85例(43.367%)；2組間小動脈閉塞型存在統(tǒng)計學差異(P=0.016)；復發(fā)組大動脈粥樣硬化型多見，共35例(50%)，但2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2．2眼底病變與缺血性腦卒中復發(fā)的相關性將性別、年齡、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、卒中嚴重程度等腦卒中危險因素作為混雜變量，進行多因素二元Logistic回歸分析。校正結果顯示：合并有冠心病、眼底中度異常者2組間有顯著性差異，P值分別為0.034、0.002，說明冠心病史和眼底中度異常為缺血性腦卒中復發(fā)獨立危險因素；中度卒中(6分≤NIHSS≤15分)存在邊緣顯著性(P=0.052)。比值比大小依次順序是：眼底中度異常(OR=5.588；95%CI，1.835～17.019)、冠心病(OR=2.677；95%CI，1.079～6.640)。見表2。

表1 缺血性腦卒中初發(fā)組與復發(fā)組臨床基線資料單因素分析

注：NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；TOAST：急性腦卒中Org 10172治療試驗；眼底分級采用Wong-Mitchell分級

3 討論

復發(fā)性缺血性腦卒中作為本文的研究對象，國際上目前尚無統(tǒng)一確切的定義。如在大多數(shù)流行病學研究中將卒中復發(fā)定義為>28天再次出現(xiàn)的卒中事件，而在大多數(shù)卒中發(fā)病率的研究中只要排除21 d內(nèi)同一部位發(fā)生的卒中即可定義為復發(fā)[8]。本文遵循第一種定義方法，并結合了臨床癥狀及頭顱磁共振檢查。

二級預防對腦卒中防治起著至關重要的作用。EXPRESS研究表明輕型卒中或短暫性腦缺血發(fā)作發(fā)病一周內(nèi)復發(fā)風險高達10%，如果能在疾病發(fā)生后緊急啟動有效的二級預防可降低90 d內(nèi)80%復發(fā)風險[9]。卒中復發(fā)風險隨著低密度脂蛋白水平的降低而降低，使用他汀類藥物將低密度脂蛋白每降低1mmol/L，卒中復發(fā)相對風險可降低21.1%(95%CI：6.3-33.5)[10]。本研究中復發(fā)組較初發(fā)組低密度脂蛋白水平降低有顯著性差異(P=0.037)，差異原因考慮與復發(fā)組患者在入組前更廣泛應用他汀類藥物有關，仍舊復發(fā)的部分原因考慮與低密度脂蛋白不達標有關，復發(fā)組低密度脂蛋白均值為2.669 mmol/L，在2020年發(fā)表在新英格蘭雜志上的卒中達標研究(TST研究)表明：對于有動脈粥樣硬化證據(jù)的缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者，將低密度脂蛋白降至<1.8 mmol/L可以顯著降低不良心血管事件風險[11]。以往研究顯示，高血糖出現(xiàn)在約40%的急性缺血性卒中患者中，高血糖會導致梗死面積擴大及出血轉化[12-13]。本研究糖尿病患者約占入組總例數(shù)33%，2組間糖尿病的共病率及糖化血紅蛋白水平無明顯差異，提示血糖對腦卒中復發(fā)影響有限。在治療方面對缺血性腦卒中患者血糖的控制水平并不像低密度脂蛋白那么嚴格，卒中高血糖胰島素治療(SHINE)研究顯示，與標準治療相比，強化降糖治療并未減少非致命性卒中風險(RR=0.97；95%CI，0.87～1.08)。本研究2組吸煙史無顯著性差異，目前還沒有高質(zhì)量證據(jù)證實戒煙及飲食習慣等生活方式的改善對卒中復發(fā)的顯著影響。2組血壓水平無顯著差異，復發(fā)組相較初發(fā)組，收縮壓及舒張壓均值更低，考慮與二級預防中降壓藥物的廣泛應用有關，復發(fā)組收縮壓均值大于140 mmHg，提示復發(fā)組血壓未嚴格控制在140/90 mmHg以下，研究[14]表明，收縮壓降低6.8 mmHg和舒張壓降低3.3 mmHg可將卒中復發(fā)風險降低約1/4(HR=0.75；95%CI，0.89～0.62)。哥本哈根卒中研究[15]顯示房顫與卒中復發(fā)相關，與本研究結果一致。冠狀動脈粥樣硬化型心臟病與缺血性腦卒中同屬于高血壓及糖尿病慢性并發(fā)癥，本研究顯示冠心病史是缺血性腦卒中復發(fā)獨立危險因素，與大動脈粥樣硬化型腦卒中在復發(fā)組更多見相一致，提示動脈粥樣硬化可能是卒中復發(fā)的危險因素。ERIKSSON等[16]對339例缺血性腦卒中病人進行14 a 的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，中等程度卒中(OR=1.80；95%CI1.27～3.1)是缺血性腦卒中復發(fā)危險因素，本研究得到了一致的結果。

表2 二元Logistic回歸分析效應估計統(tǒng)計

注：OR：比值比；CI：置信區(qū)間

視網(wǎng)膜是全身唯一可在活體觀察血管及其分布形態(tài)的組織，成為了解眼病和某些全身疾病病情的重要窗口；眼動脈作為頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段的第一個重要分支，形成視網(wǎng)膜中央血管系統(tǒng)和睫狀血管系統(tǒng)供應視網(wǎng)膜營養(yǎng)來源，并與全身血液循環(huán)相連，因此顱內(nèi)血管病變可累計視網(wǎng)膜。早在上世紀90年代，眼底照相技術開始應用于多個橫斷面和前瞻性研究中，以檢驗眼底檢查在腦卒中的應用價值。社區(qū)動脈粥樣硬化風險研究(ARIC研究)是第一個用眼底照相及數(shù)字化分析技術探索眼底微循環(huán)異常與新發(fā)腦卒中關系的研究，通過對美國多個社區(qū)中老年居民3.5 a隨訪發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整了性別、年齡、種族等腦卒中危險因素后，大多數(shù)視網(wǎng)膜微血管特征都能預測缺血性腦卒中的發(fā)生，其中微動脈瘤RR=3.54(1.92～6.56)、棉絮斑RR=3.27(1.49～7.21)、點狀出血RR=2.38(1.14～4.95)、動靜脈交叉RR=1.79(1.13～2.80)。微動脈瘤、軟性滲出和點狀出血在Wong-Mitchell分級為2級，本研究中同樣發(fā)現(xiàn)中度眼底異常為缺血性腦卒中復發(fā)的危險因素(校正OR=3.995；95%CI，1.628～9.804)，可視為ARIC研究的補充。心血管健康研究(CHS)探索了老年非糖尿病人群視網(wǎng)膜微循環(huán)特征的患病率及動脈粥樣硬化事件的關系，該研究將眼底微血管異常分為視網(wǎng)膜病變(相當于Wong-Mitchell分級2～3級)、局限性小動脈縮窄、動靜脈交叉、廣泛性小動脈縮窄四種類型，發(fā)現(xiàn)在研究人群中視網(wǎng)膜病變患病率為8.3%，局限性小動脈狹窄9.6%，動靜脈切跡7.7%，校正性別、年齡等因素后，發(fā)現(xiàn)僅視網(wǎng)膜病變與卒中患病相關(OR=2.0；95%CI，1.1～3.6)。

目前，探討眼底病變與缺血性腦卒中復發(fā)相關性研究相對較少，ZHOU等[17]應用視網(wǎng)膜中央靜脈等效值(CRVE)、視網(wǎng)膜中央動脈等效值(CRAE)、視網(wǎng)膜小動靜脈分支系數(shù)以及動靜脈夾角等參數(shù)研究初發(fā)與復發(fā)2組間差異，顯示視網(wǎng)膜血管參數(shù)特征與傳統(tǒng)臨床危險因素相互作用影響缺血性腦卒中復發(fā)。本研究所納入的研究對象年齡為40～70歲，隨著人口老齡化，該年齡段居民屬于生產(chǎn)力重要來源的勞動力人口。而我國該年齡段居民首次腦卒中標化發(fā)病率平均每年增長達8.3%，60%的首次發(fā)作腦卒中患者均具有較高的復發(fā)風險。這些數(shù)據(jù)預示著有大量的中老年初發(fā)腦卒中患者暴露在復發(fā)風險中，在控制已知的危險因素外，尋找新的危險因素對卒中防治大有裨益。本研究表明，眼底異常為缺血性腦卒中復發(fā)獨立的危險因素，可將眼底異常做為缺血性腦卒中復發(fā)的血管標志物，用來指導腦卒中二級預防。

中老年人群眼底異常與缺血性腦卒中復發(fā)存在相關性。中度視網(wǎng)膜病變、冠心病史是中老年人缺血性腦卒中復發(fā)獨立的危險因素。視網(wǎng)膜為研究腦血管疾病提供了一個可靠的窗口，特定的眼底信息可作為缺血性腦卒中復發(fā)的血管標志物。本研究為眼底評估應用于缺血性腦卒中二級防治提供了理論依據(jù)，有助于臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)有復發(fā)傾向的缺血性腦卒中患者，進而施行更有針對性的干預措施。