黃謙亦 管仲瑩 韓華靜 楊方渝 施婷 刁奇志

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價缺血修飾白蛋白（IMA）對急性冠脈綜合征（ACS）早期心肌缺血的診斷價值。 方法 計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、CNKI、VIP和CBM數(shù)據(jù)庫中關(guān)于IMA診斷ACS的中英文文獻，檢索時間為建庫至2019年9月。由2名研究員按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻、提取數(shù)據(jù)，并采用QUADAS-2工具評價納入研究的偏倚風(fēng)險，基于雙變量混合效應(yīng)模型采用Stata 12.0軟件進行meta分析。 結(jié)果 納入12篇文獻，共14項研究，其中ACS患者1247例，非缺血性胸痛患者1377例。IMA診斷ACS的匯總靈敏度為0.77（0.68，0.84），特異度為0.68（0.57，0.77），陽性似然比為2.4（1.7，3.3），陰性似然比為0.34（0.24，0.49），診斷比值比為7（4，13）和綜合受試者工作曲線下面積0.79（0.75，0.82）。 結(jié)論 IMA對ACS心肌缺血早期診斷有一定的價值，結(jié)合臨床癥狀和其他診斷指標(biāo)可進一步提高診斷準(zhǔn)確性。

[關(guān)鍵詞] 缺血修飾白蛋白;急性冠脈綜合征;心肌缺血;診斷價值;薈萃分析

[中圖分類號] R541.4? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）05（a）-0164-06

Meta-analysis of the value of ischemia-modified albumin for early diagnosis of myocardial ischemia in acute coronary syndrome

HUANG Qianyi1? ?GUAN Zhongying2? ?HAN Huajing1? ?YANG Fangyu1? ?SHI Ting1? ?DIAO Qizhi1

1.Department of Clinical Laboratory Medicine， Yongchuan Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing? 402160， China; 2.Department of Clinical Laboratory Medicine， the Second Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Liaoning Province， Shenyang? ?110000， China

[Abstract] Objective To systematically review the diagnostic value of ischemic modified albumin （IMA） for early myocardial ischemia in acute coronary syndrome （ACS）. Methods PubMed， Embase， Web of Science， CNKI， VIP and CBM Data databases for studies about IMA in the diagnosis of ACS were searched by computers from the establishment of the database to September 2019. Two researchers screened the literature according to the inclusion and exclusion criteria， extracted data and used the QUADAS-2 tool to evaluate the risk of bias in the included studies. Based on the bivariate mixed-effects model， meta-analysis was performed using Stata 12.0 software. Results A total of 12 articles， while a total of 14 studies were included， including 1247 patients with ACS and 1377 patients with non-ischemic chest pain. The summary sensitivity of IMA diagnosis ACS was 0.77 （0.68， 0.84）， specificity was 0.68 （0.57， 0.77）， positive likelihood ratio was 2.4 （1.7， 3.3）， negative likelihood ratio was 0.34 （0.24， 0.49）， diagnostic odds ratio was 7 （4， 13） and the area under the summary receiver operator characteristic curve was 0.79 （0.75， 0.82）. Conclusion IMA has certain value in the early diagnosis of ACS myocardial ischemia， combined with clinical symptoms and other diagnostic indicators can further improve the accuracy of diagnosis.

[Key words] Ischemic modified albumin; Acute coronary syndrome; Myocardial ischemia; Diagnostic value; Meta-analysis

急性冠狀動脈綜合征（ACS）發(fā)生于冠狀動脈血流急劇中斷時，是一種繼發(fā)于冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或堵塞導(dǎo)致心肌需氧量與供應(yīng)不匹配的臨床綜合征[1]。2016年美國心臟協(xié)會（AHA）報告顯示[2]，在1980～2014年，美國超過2000萬人死于缺血性心臟病。2004年至今，我國心腦血管疾病占居民死亡構(gòu)成的40%以上，且ACS的總體死亡率呈上升趨勢[3]。早期診斷和識別ACS對于降低患者死亡風(fēng)險有著重要意義。臨床常根據(jù)病史、心電圖和生物標(biāo)志物等工具對ACS的高風(fēng)險群體進行篩查，然而，這些標(biāo)志物（血清肌紅蛋白，肌酸激酶同工酶和肌鈣蛋白）在心肌細胞損傷后約3～6 h才開始上升[4]，無法在早期識別心肌缺血過程。缺血修飾白蛋白（IMA）是一種基于白蛋白-鈷結(jié)合試驗（ACB）[5]檢測心肌缺血的血清學(xué)標(biāo)志物，在心肌缺血發(fā)作的幾分鐘內(nèi)上升，并在恢復(fù)灌注后6 h內(nèi)恢復(fù)到基線水平，于2003年被美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于監(jiān)測可逆性心肌缺血。目前關(guān)于血清IMA診斷早期ACS的臨床應(yīng)用型研究眾多，但研究結(jié)論不一。本研究對國內(nèi)外有關(guān)IMA對早期心肌缺血診斷價值的文獻進行meta分析，綜合評估IMA對疑似ACS患者的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

檢索PubMed、Embase、Web of Science、CNKI、VIP、CBM等數(shù)據(jù)庫文獻，檢索時限由建庫至2019年9月。檢索詞包括：急性冠脈綜合征、缺血修飾清蛋白、診斷價值、acute coronary syndrome（ACS）、ischemia modified albumin（IMA）、diagnostic value。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者以胸痛為早期臨床癥狀，并且在癥狀出現(xiàn)后6 h內(nèi)完成血清IMA的檢測，并逐步完成肌鈣蛋白和心電圖檢查;②研究目的為評估血清IMA對ACS診斷價值的中文和英文文獻，且可提取出完整的診斷性試驗四格表資料;③通過ACB法檢測IMA，并使用商業(yè)化的診斷試劑盒。排除標(biāo)準(zhǔn)：①動物或細胞實驗、綜述、會議和評論類文獻;②重復(fù)發(fā)表文獻;③基礎(chǔ)疾病為嚴重肝腎疾病、重度感染和血液系統(tǒng)疾病。

1.3 數(shù)據(jù)提取

由2名研究者對納入文獻獨立進行數(shù)據(jù)提取，分歧由第3名研究者最終決定。提取的數(shù)據(jù)資料包括：作者、發(fā)表時間、國家、金標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)本量、臨界值、結(jié)果指標(biāo)（真陽性數(shù)、假陽性數(shù)、真陰性數(shù)、假陰性數(shù)）等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

使用RevMan 5.3軟件根據(jù)QUADAS-2條目[6]逐條按“是”“否”“不清楚”對每篇文獻質(zhì)量及發(fā)生偏倚的可能性進行評價。其中偏倚評價包括4個方面：病例的選擇、待評價試驗、金標(biāo)準(zhǔn)、病例流程和進展情況;適用性包括3個方面：病例的選擇、待評價試驗、金標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

基于雙變量混合效應(yīng)模型[7]，使用STATA 12.0統(tǒng)計學(xué)軟件對所得數(shù)據(jù)進行分析。將各研究的靈敏度和特異度進行邏輯轉(zhuǎn)換，獲得轉(zhuǎn)換后的靈敏度、特異度、研究間的方差估計值等，通過繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）的方式，擬合出綜合受試者工作曲線（SROC）及95%置信區(qū)間（95%CI）。運用χ2檢驗（Q檢驗）和I2來評估各研究結(jié)果間的異質(zhì)性，若I2>50%，則通過亞組分析尋找潛在的異質(zhì)性來源，利用敏感性分析評價穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

本研究共檢索974篇文獻，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，選擇12篇文獻[8-19]，14項研究進行meta分析。見圖1。

2.2 納入文獻基本特征

本研究納入3篇中文文獻[17-19]和9篇英文文獻[8-16]，共2624例因急性胸痛入院且在胸痛發(fā)生6 h內(nèi)完成了IMA的測定和標(biāo)準(zhǔn)診斷的患者。其中，確診為ACS患者1247例，非缺血性胸痛患者1377例。2篇文獻[15-16]報道IMA的兩個不同cut-off值時的靈敏度和特異度。7篇研究[9-10，12-16]是前瞻性研究，5篇[8，10，17-19]為回顧性研究。5篇文獻[8，12，14-16]診斷ACS的金標(biāo)準(zhǔn)是歐洲心臟病學(xué)會和美國心臟病學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn)（ESC&ACC），3篇[9-11]為美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)（ACC/AHA），3篇[13，18-19]為冠狀動脈造影（CAG），1篇[17]為美國心臟協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)（AHA）。見表1。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險及適用性評價

1項研究[14]采用了病例對照研究方法，在病例選擇上具有高風(fēng)險;3項研究[13，17-18]未提前設(shè)定檢測閾值，存在待評價試驗方面的高風(fēng)險;1項研究[11]在金標(biāo)準(zhǔn)的實施上未采用盲法而具有高風(fēng)險，1項研究[17]未描述待測試驗與金標(biāo)準(zhǔn)的時間間隔，具有病例流程和進展情況方面的高風(fēng)險。見圖2。

圖2? ?納入研究的偏倚風(fēng)險及適用性評價

2.4 IMA對早期ACS診斷準(zhǔn)確性的meta分析

2.4.1 總體分析? IMA診斷ACS早期心肌缺血的森林圖和擬合ROC曲線圖，見圖3～4。匯總靈敏度為0.77（0.68，0.84），匯總特異度為0.68（0.57， 0.77）。陽性似然比為2.4（1.7，3.3），陰性似然比為0.34（0.24，0.49），診斷比值比為7（4，13），綜合受試者工作曲線下面積（AUC-SROC）為0.79（0.75，0.82）。

2.4.2 亞組分析? 總體分析過程中觀察到顯著異質(zhì)性（敏感性I2 = 92.64%，特異性I2 = 96.97%），采用單因素meta回歸分析和亞組分析來尋找潛在的異質(zhì)性來源。見圖5。總體而言，前瞻性研究[9-10，12-16]的匯總靈敏度和特異度低于回顧性研究（P < 0.01或P < 0.05）[8，11，17-19]。診斷界值是否預(yù)先設(shè)定、界值是否低于85 U/mL及金標(biāo)準(zhǔn)是否為美國心臟病協(xié)會標(biāo)準(zhǔn)，對測試性能的影響無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4.3 敏感性分析? 通過每次剔除1個研究（可能的異常值）重新進行meta分析，將此結(jié)果與總體meta分析結(jié)果比較的方法，來評估被剔除的單個研究對合并效應(yīng)的影響程度。剔除任一文獻后，合并診斷比值比和AUC都未發(fā)生明顯變化，提示匯總結(jié)果并未過分依賴某項研究。見表2。

3 討論

心肌缺血發(fā)生在冠狀動脈血液灌注減少，心肌血氧供需失衡時。目前眾多的血清標(biāo)志物中只有IMA可應(yīng)用于臨床心肌缺血情況的檢測，但心臟病學(xué)會和生物化學(xué)界尚未就血清IMA的最佳截止值達成共識。本研究納入12篇文獻中的14項研究，通過合并診斷效應(yīng)量、擬合SROC曲線等方式，評價IMA的診斷效能。

ROC曲線綜合反映了診斷性試驗對目標(biāo)疾病的診斷價值，且AUC-SROC越大則診斷價值越大。AUC-SROC的值為0.8～0.9，提示良好的診斷準(zhǔn)確度[20]。本meta分析結(jié)果顯示，IMA在區(qū)分ACS患者與非缺血性胸痛患者時，AUC-SROC為0.79，提示診斷準(zhǔn)確度尚可。這與胡琴等[21]早期對2381例研究對象進行薈萃分析結(jié)果不一致，認為IMA的診斷性能良好（AUC-SROC：0.8489）?？紤]原因與納入文獻的研究設(shè)計類型不同有關(guān)。將前瞻性研究和回顧性研究兩個亞組進行比較顯示，前瞻性研究的匯總靈敏度、特異度、診斷比值比、AUC-SROC都明顯低于回顧性研究（分別為0.71比0.85，0.62比0.77，4比19，0.72比0.79）。胡琴等[21]納入的13項研究中，有8項研究的為回顧性研究。此外，該研究人群并非在嚴格的胸痛6 h以內(nèi)就診的，部分患者僅為早期心肌缺血或已發(fā)展致心肌壞死，因此可能存在患者疾病進展偏倚。

一般認為，陽性似然比>10或陰性似然比<0.1，基本可以確定或排除診斷[22-23]。本研究中，IMA診斷ACS早期心肌缺血的陽性似然比和陰性似然比分別為2.4和0.36，提示IMA陽性可以輔助臨床醫(yī)師做出相應(yīng)判斷。然而，陰性結(jié)果無法排除ACS的可能。有研究顯示[24]，IMA聯(lián)合心電圖和肌鈣蛋白，可提高對ACS診斷的靈敏度。

由于納入的研究間異質(zhì)性高，因此本研究并未使用漏斗圖法檢測發(fā)表偏倚[25]。通過亞組分析發(fā)現(xiàn)，研究設(shè)計類型可能是本meta分析異質(zhì)性的潛在來源之一。敏感性分析結(jié)果提示本研究受某單個研究的影響較小，分析結(jié)果穩(wěn)定可靠。

值得注意的是，本研究仍存在一些局限性。首先，作為診斷性試驗，采用盲法檢測和判斷可減少診斷的傾向性，而多數(shù)研究未報告金標(biāo)準(zhǔn)是否采用盲法檢測。因此，可能存在金標(biāo)準(zhǔn)測量偏倚。其次，本研究僅包括中文和英文的全文，這可能會漏掉部分高質(zhì)量的研究。最后，納入的原始研究較少涉及患者其他診斷指標(biāo)的結(jié)果，故無法橫向比較IMA與ECG、cTnT等對ACS的診斷效能。

綜上所述，在胸痛早期區(qū)分ACS患者和非缺血性胸痛患者時，使用ACB法檢測IMA雖不是最理想生物標(biāo)志物，但也有一定的臨床應(yīng)用價值。需要與患者疾病史、心電圖、肌鈣蛋白及影像學(xué)檢查相結(jié)合，以提高診斷的準(zhǔn)確性。

[參考文獻]

[1]? Gach O，El HZ，Lancellotti P. Acute coronary syndrome [J]. Rev Med Liege，2018，73（5/6）：243-250.

[2]? Mozaffarian D，Benjamin EJ，Benjamin EJ，et al. Executive Summary：Heart Disease and Stroke Statistics-2016 Update：A Report From the American Heart Association [J]. Circulation，2016，133（4）：447-454.

[3]? 劉江萍.急性冠脈綜合征流行病學(xué)及危險因素的研究進展[J].國際心血管病雜志，2019，46（1）：1-3.

[4]? Kuběna P，？譒pinar J，Dastych M，et al. Diagnostic and prognostic biomarkers in acute coronary syndrome [J]. Vnitr Lek，2018，63（12）：935-944.

[5]? Lee E，Eom JE，Jeon KH，et al. Evaluation of albumin structural modifications through cobalt-albumin binding （CAB） assay [J]. J Pharm Biomed Anal，2014，91：17-23.

[6]? 曲艷吉，楊智榮，孫鳳，等.偏倚風(fēng)險評估系列：（六）診斷試驗[J].中華流行病學(xué)雜志，2018，39（4）：524-531.

[7]? Hong C，Riley RD，Chen Y. An improved method for bivariate meta-analysis when within-study correlations are unknown [J]. Res Synth Methods，2018，9（4）：73-88.

[8]? Bhakthavatsala Reddy C，Cyriac C，Desle HB. Role of “Ischemia Modified Albumin”（IMA）in acute coronary syndromes [J]. Indian Heart J，2014，66（6）：656-662.

[9]? Sokhanvar S，Mellati AO，Mousavinasab SN，et al. Ischemia-modified albumin（IMA）in differential diagnosis of transient myocardial ischemia from non ischemic chest pain [J]. Bratisl Lek Listy，2012，113（10）：612-615.

[10]? Charpentier S，Ducassé JL，Cournot M，et al. Clinical assessment of ischemia-modified albumin and heart fatty acid-binding protein in the early diagnosis of non-ST-elevation acute coronary syndrome in the emergency department [J]. Acad Emerg Med，2010，17（1）：27-35.

[11]? Talwalkar SS，Bon Homme M，Miller JJ，et al. Ischemia modified albumin，a marker of acute ischemic events：a pilot study [J]. Ann Clin Lab Sci，2008，38（2）：132-137.

[12]? Sinha MK，Roy D，Gaze DC，et al. Role of “Ischemia modified albumin”，a new biochemical marker of myocardial ischaemia，in the early diagnosis of acute coronary syndromes [J]. Emerg Med J，2004，21（1）：29-34.

[13]? Zhong Y，Wang N，Xu H，et al. Ischemia-modified albumin in stable coronary atherosclerotic heart disease：clinical diagnosis and risk stratification [J]. Coron Artery Dis，2012，23（8）：538-541.

[14]? Kim JS，Hwang HJ，Ko YG，et al. Ischemia-modified albumin： is it a reliable diagnostic and prognostic marker for myocardial ischemia in real clinical practice？ [J]. Cardiology，2010，116（2）：123-129.

[15]? Hjortsh？覬j S，Kristensen SR，Ravkilde J. Diagnostic value of ischemia-modified albumin in patients with suspected acute coronary syndrome [J]. Am J Emerg Med，2010，28（2）：170-176.

[16]? Roy D，Quiles J，Aldama G，et al. Ischemia Modified Albumin for the assessment of patients presenting to the emergency department with acute chest pain but normal or non-diagnostic 12-lead electrocardiograms and negative cardiac troponin T [J]. Int J Cardiol，2004，97（2）：297-301.

[17]? 張平，周洪興，白陽，等.缺血修飾白蛋白在急性冠狀動脈綜合征早期診斷中的應(yīng)用價值研究[J].檢驗醫(yī)學(xué)，2015， 30（6）：581-584.

[18]? 李新春，劉志琴，李小紅.缺血修飾白蛋白對急性冠狀動脈綜合征診斷價值的研究[J].醫(yī)學(xué)綜述，2012，18（9）：1410-1411.

[19]? 游潔蕓，楊承健，金艷，等.缺血修飾白蛋白在急性冠狀動脈綜合征診斷中的應(yīng)用價值[J].檢驗醫(yī)學(xué)，2010，25（4）：338-339.

[20]? 張俊，徐志偉，李克.診斷性試驗Meta分析的效應(yīng)指標(biāo)評價[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2013，13（7）：890-895.

[21]? 胡琴，陳維賢，詹茜，等.缺血修飾清蛋白對急性冠脈綜合征診斷價值的薈萃分析[J].國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2013， 34（10）：1206-1208.

[22]? 許汝福，熊鴻燕，李亞斐，等.診斷試驗靈敏度與特異度似然比預(yù)測值的變化關(guān)系研究[J].數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2008，21（5）：574-576.

[23]? 龔娟芬，何迎春，王志偉，等.Logistic回歸及ROC曲線綜合評價卒中后血管性認知功能障礙的預(yù)測指標(biāo)[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2019，57（25）：94-98，168.

[24]? 王軼，魏利霞.缺血修飾白蛋白聯(lián)合心肌損傷標(biāo)志物早期診斷急性冠狀動脈綜合征的臨床價值研究[J].實驗與檢驗醫(yī)學(xué)，2018，36（4）：609-611.

[25]? Palma S，Delgado-Rodriguez M. Assessment of publication bias in meta-analyses of cardiovascular diseases [J]. J Epidemiol Community Health，2005，59（10）：864-869.

（收稿日期：2019-11-26? 本文編輯：王曉曄）