何杰靈 陳少敏 于倩 劉大偉 李文輝 何金花 梁展鵬 楊銳林

[摘要] 目的 探討經(jīng)直腸超聲造影（CETRUS）及其引導(dǎo)穿刺在前列腺癌（PCa）Gleason分級(jí)分組中的應(yīng)用價(jià)值。方法 前瞻性選取2016年1月～2020年1月廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院收治的疑似PCa患者并行前列腺超聲造影及其引導(dǎo)穿刺患者118例，根據(jù)病例結(jié)果將其分為PCa組（46例）和良性組（72例）;根據(jù)Gleason分級(jí)分組將其分為Gleason≤3+4組（13例）和Gleason≥4+3組（33例）。分析超聲造影診斷PCa敏感度、特異性和診斷率;通過時(shí)間-強(qiáng)度曲線獲取造影參數(shù)并進(jìn)行比較，根據(jù)病理結(jié)果對(duì)良惡性組織的造影參數(shù)和PCa的新分級(jí)分組進(jìn)行分析。 結(jié)果 46例確診為PCa患者。超聲造影診斷PCa的敏感度、特異度和診斷率分別為74%、83%和80%。PCa分級(jí)分組結(jié)果為1組5例（11%），2組8例（17%），3組9例（20%），4組12例（26%），5組12例（26%）。PCa組與良性組初始強(qiáng)度（B）、曲線下面積（AUC）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;PCa組達(dá)峰時(shí)間（TIP）、峰值減半時(shí)間（IHT）短于良性組，峰值強(qiáng)度（PI）高于良性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。PCa患者癌區(qū)B、PI和AUC高于周圍組織，TIP和IHT低于周圍組織，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P < 0.05）。Gleason≥4+3組（3～5組）B、PI和AUC高于Gleason≤3+4組（1～2組），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）;兩組TIP、IHT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。結(jié)論 超聲造影及引導(dǎo)下穿刺有較高的診斷率，能夠很好地反映PCa新分級(jí)分組的差異性，二者可協(xié)同評(píng)價(jià)PCa的預(yù)后，也有助于靶向引導(dǎo)前列腺穿刺確診。

[關(guān)鍵詞] 經(jīng)直腸超聲造影;穿刺活檢;前列腺癌;Gleason分級(jí)分組

[中圖分類號(hào)] R445.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）05（a）-0152-05

Application of contrast enhanced transrectal ultrasound and its guided prostate biopsy in new Gleason grading groups of prostate cancer

HE Jieling1? ?CHEN Shaomin2? ?YU Qian3? ?LIU Dawei4? ?LI Wenhui3? ?HE Jinhua5? ?LIANG Zhanpeng1▲? ?YANG Ruilin6▲

1.Department of Ultrasound， Guangzhou Panyu Central Hospital， Guangdong Province， Guangzhou? ?511400， China;2.Department of Finance， the Third People′s Hospital of Panyu District， Guangdong Province， Guangzhou? ?511403， China; 3.Department of Pathology， Guangdong Panyu Central Hospital， Guangdong Province， Guangzhou? ?511400， China; 4.Department of Pathology， the First Affiliated Hospital， Sun Yat-sen University， Guangdong Province， Guangzhou? ?510150， China; 5.Department of Laboratory， Guangzhou Panyu Central Hospital， Guangdong Province， Guangzhou? ?511400， China; 6.Department of Urology， Guangzhou Panyu Central Hospital， Guangdong Province， Guangzhou? ?511400， China

[Abstract] Objective To investigate the application value of contrast enhanced transrectal ultrasound （CETRUS） and its guided prostate biopsy in the new Gleason grading groups of prostate cancer （PCa）. Methods From January 2016 to January 2020， 118 cases with suspected PCa who underwent prostate biopsy in Guangzhou Panyu Central Hospital were selected. The patients were divided into the PCa group （46 cases） and the benign group （72 cases）， according to the pathological result. According to Gleason Grading groups， PCa patients were divided into Gleason ≤ 3+4 group （13 cases） and Gleason ≥ 4+3 group （33 cases）. The sensitivity， specificity and diagnosis rate of CETRUS in diagnosis of PCa were analyzed. The contrast parameters were obtained and compared by time-intensity curve， and the parameters of benign and malignant tissues and the gleason grading groups of PCa were analyzed according to the pathological results. Results Forty-six cases were diagnosed with PCa. The sensitivity， specificity and diagnostic rate of CETRUS in diagnosis of PCa were 74%， 83% and 80%， respectively. The PCa classification grouping result showed that 5 cases （11%） in Group 1， 8 cases （17%） in Group 2， 9 cases （20%） in Group 3， 12 cases （26%） in Group 4 and 12 cases （26%） in Group 5， respectively. There were no significant differences in base intensity （B） and area under curve （AUC） between the PCa group and the benign group （P > 0.05）. Time to peak （TIP） and peak in half time （IHT） of the PCa Group were shorter than those of the benign group， peak intensity （PI） of the PCa Group was higher than that of the benign Group， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. B， PI and AUC of cancer tissues in PCa patients were higher than those of surrounding tissues， TIP and IHT of cancer tissues were shorter than those of surrounding tissues， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. B， PI and AUC in Gleason ≥ 4+3 group （Group 3-5） were higher than Gleason ≤ 3+4 group （Group 1-2）， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）; there were no significant differences in TIP， IHT between two Groups （P > 0.05）. Conclusion CETRUS with its guided prostate biopsy has a high diagnostic rate， and can reflect the difference of new Gleason grading groups of PCa. The combination of both can evaluate the prognosis of PCa and also help to targeted biopsy for PCa.

[Key words] Contrast enhanced transrectal ultrasound; Prostate biopsy; Prostate cancer; Gleason grading groups

前列腺癌（prostate cancer，PCa）的發(fā)病率逐年升高，已成為男性泌尿生殖系中最高發(fā)的惡性腫瘤[1]。病理診斷是確診PCa的金標(biāo)準(zhǔn)[2]，經(jīng)直腸前列腺超聲引導(dǎo)下的穿刺活檢是實(shí)現(xiàn)病理診斷PCa的重要步驟，作為一種高效、安全、應(yīng)用廣泛的超聲介入操作，在PCa的診斷中具有重要的作用[3]。伴隨著前列腺特異性抗原（PSA）篩查帶來可疑PCa病例的增加，對(duì)超聲診斷和穿刺技術(shù)的要求也增加。近幾年來，超聲造影、多參數(shù)核磁共振等影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展[4-5]，國(guó)際PCa病理診斷標(biāo)準(zhǔn)的更新，Gleason分級(jí)分組（GGG）系統(tǒng)[6]的提出，為加深對(duì)PCa的認(rèn)識(shí)提供契機(jī)。前列腺超聲造影通過造影劑的微泡作用，增強(qiáng)不同微血管密度組織灌注的對(duì)比，不僅能動(dòng)態(tài)觀察，還能通過軟件系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)定量分析，有助于實(shí)現(xiàn)PCa更精準(zhǔn)的腫瘤定位和診斷。目前，前列腺超聲檢查、引導(dǎo)穿刺及其參數(shù)與新Gleason分級(jí)分組系統(tǒng)的關(guān)系研究較少。本研究為前瞻性研究，探討超聲造影檢查及其引導(dǎo)穿刺在PCa新分級(jí)分組中的應(yīng)用，為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2020年1月廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）泌尿外科住院的疑似PCa患者118例，平均年齡（71.00±7.60）歲，所有患者行超聲造影檢查及其引導(dǎo)前列腺穿刺活檢，術(shù)前病情告知并獲取患者的知情同意書，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。根據(jù)穿刺病理結(jié)果將其分為PCa組（46例），和良性組（72例）。PCa組，平均年齡（70.86±8.51）歲;良性組，平均年齡（70.81±7.89）歲。兩組年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①總PSA>4 ng/mL;②直腸指檢及影像學(xué)檢查懷疑PCa者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重心、肺功能不全等疾病者;②局部感染、凝血功能障礙或直腸病變者。

1.2 方法

1.2.1 經(jīng)直腸前列腺超聲和超聲造影檢查? GE LOGIQ E9彩色多普勒超聲診斷儀（美國(guó)GE公司），掃描探頭頻率為4.0～8.0 MHz?；颊叱Ｒ?guī)腸道及術(shù)前抗生素準(zhǔn)備，采取左側(cè)臥位，常規(guī)消毒鋪巾。先行經(jīng)直腸前列腺超聲檢查，觀察并記錄前列腺形態(tài)、體積、前列腺各異?；芈暬蚪Y(jié)節(jié)及血運(yùn)情況;然后選取2個(gè)平面為觀察面行超聲造影，造影觀察的常規(guī)切面為前列腺橫斷最大直徑平面，穩(wěn)定探頭，切換到造影模式，優(yōu)化圖像顯示。使用2.4 mL造影劑SonoVue（意大利Bracco公司，批號(hào)：6A012）由肘淺靜脈注射后行造影檢查，同步計(jì)時(shí)并動(dòng)態(tài)觀察整體異常增強(qiáng)區(qū)域，保存信息。

1.2.2 前列腺穿刺活檢方法及病理檢查? 采用美國(guó)BARD槍12點(diǎn)前列腺穿刺法，即取前列腺底、中和尖部的內(nèi)外側(cè)各6點(diǎn)，對(duì)于超聲造影異常增強(qiáng)患者，需保證至少有1針穿過可疑區(qū)域或增加1～2針。標(biāo)本用10%甲醛液固定，石蠟包埋后連續(xù)切片，常規(guī)蘇木精-伊紅（HE）染色，根據(jù)腫瘤的組織學(xué)形態(tài)進(jìn)行診斷，按Gleason分級(jí)分組將其分為1組（Gleason評(píng)分≤6分）、2組（Gleason評(píng)分7分，Gleason 3+4）、3組（Gleason評(píng)分7分，Gleason 4+3）、4組（Gleason評(píng)分8分，包括Gleason 3+5、Gleason 5+3、Gleason 4+4）和5組（Gleason評(píng)分9～10分，包括Gleason 4+5，Gleason 5+4以及Gleason 5+5）。其中Gleason≤3+4組包括1、2組，Gleason≥4+3組包括3、4和5組。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察病理結(jié)果及Gleason分級(jí)分組情況;超聲造影診斷PCa的敏感度、特異度和診斷率;超聲造影參數(shù)比較，通過自帶軟件分析出時(shí)間-強(qiáng)度曲線（TIC曲線），取前列腺正中或結(jié)節(jié)最大切面內(nèi)外腺左右兩側(cè)共4點(diǎn)，記錄初始強(qiáng)度（B）、峰值強(qiáng)度（PI）、達(dá)峰時(shí)間（TIP，以TIC曲線開始上升點(diǎn)計(jì)時(shí)）、峰值減半時(shí)間（IHT）和曲線下面積（AUC）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)（秩和檢驗(yàn)）。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理結(jié)果及超聲造影的敏感度、特異性和診斷率

穿刺病理結(jié)果顯示，118例患者中，PCa組46例，良性組72例;超聲造影結(jié)果顯示，異常增強(qiáng)46例，診斷為PCa 34例;無異常增強(qiáng)72例，診斷為PCa 12例;經(jīng)直腸超聲造影診斷PCa的敏感度、特異度和診斷率分別為74%（34/46）、83%（60/72）和80%（94/118）。

2.2 Gleason分級(jí)分組結(jié)果

46例PCa患者中，1組5例（11%），2組8例（17%），3組9例（20%），4組12例（26%）和5組12例（26%）。

2.3 兩組組織超聲造影參數(shù)比較

兩組B和AUC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;PCa組TIP和IHT短于良性組，PI高于良性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。見表1。

2.4 PCa患者癌區(qū)與周圍組織超聲造影參數(shù)比較

PCa患者癌區(qū)B、PI和AUC高于周圍組織，TIP和IHT低于周圍組織，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。見表2。

2.5 PCa分級(jí)分組的造影參數(shù)比較

Gleason≥4+3組B、PI和AUC高于Gleason≤3+4組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）;兩組TIP和IHT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

3 討論

目前常規(guī)超聲引導(dǎo)下穿刺活檢，是在二維超聲技術(shù)上增加一個(gè)彩色多普勒超聲，無法提供組織血流灌注的對(duì)比[7]，使其在診斷上存在局限性。張敏等[8]、Shafiq等[9]研究顯示，常規(guī)經(jīng)直腸超聲對(duì)PCa診斷的敏感度和特異性較低，分別為50%～73.6%、42%～63%。同時(shí)，常規(guī)超聲在實(shí)際的前列腺穿刺活檢操作中無法提供針對(duì)性穿刺的診斷價(jià)值。這就更需要一種既能有效識(shí)別異常回聲區(qū)域，又能有效識(shí)別良惡性的技術(shù)。超聲造影劑通過微泡作用，增強(qiáng)腫瘤血流管灌注的對(duì)比[10]，較常規(guī)超聲更準(zhǔn)確，能夠定位腫瘤病灶，有較高的敏感度和特異性[11]，為PCa的診斷提供另一種手段。本研究結(jié)果顯示，前列腺超聲造影診斷PCa有較高的敏感度和特異性，通過對(duì)此區(qū)域的定位和引導(dǎo)下穿刺，更有利于腫瘤的檢出。與國(guó)外較高的PCa發(fā)病率比較[1]，本研究在本地區(qū)的人群內(nèi)也有較高的診斷率。造影劑在相同時(shí)間增加了病種血流與周圍組織的對(duì)比，使得PCa患者組織和良性組織間的超聲造影參數(shù)（除B外）形成明顯差異，特別是同一患者PCa組織與周圍組織參數(shù)差異的特性，有助于腫瘤特性的組織定位，以實(shí)現(xiàn)更準(zhǔn)確的穿刺定位。王學(xué)民等[12]研究進(jìn)一步指出，PCa誘導(dǎo)新生血管，其組織微血管密度及分布較廣，是PCa細(xì)胞生長(zhǎng)、擴(kuò)散的血運(yùn)基礎(chǔ)。超聲造影通過反映組織微血管灌注，使得PCa的局部血運(yùn)速度、快速到達(dá)峰值并且消退時(shí)間段的效應(yīng)較良性前列腺組織明顯，通過差值，動(dòng)態(tài)提示腫瘤的病灶范圍。PCa組與良性組B比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），提示在造影劑的啟動(dòng)階段，增強(qiáng)對(duì)比不明顯，不足以判斷組織的良惡性，當(dāng)然還需考慮患者年齡、PSA等方面的個(gè)性差異可能[13]。通過分析PCa患者癌區(qū)與周圍組織超聲造影參數(shù)發(fā)現(xiàn)，癌區(qū)與周圍組織超聲造影參數(shù)差異更明顯，故利用此可以對(duì)超聲造影下懷疑PCa患者進(jìn)行穿刺活檢，將可能實(shí)現(xiàn)靶向穿刺。

目前PSA篩查和常規(guī)經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢的普及，在一定程度上造成了PCa的過度診斷和治療[14]，甚至引出增加針數(shù)的方法（如飽和穿刺）以提高PCa的診斷率[15]。常規(guī)前列腺穿刺方法給患者帶來負(fù)面影響的同時(shí)，其穿刺組織的病理評(píng)分能否真實(shí)反映患者術(shù)后的病理評(píng)分，以及能否找出臨床上有意義的PCa，還存在許多爭(zhēng)議?！睹谀蛳到y(tǒng)和男性生殖器官腫瘤WHO分類》[6]更新了Gleason評(píng)分系統(tǒng)，其不單是病理學(xué)的重要指標(biāo)，也是臨床醫(yī)師制訂治療方案的重要參考指標(biāo)[16]，例如Gleason≤3+4組患者的生存預(yù)后優(yōu)于Gleason≥4+3組[17]。超聲造影引導(dǎo)下的穿刺能夠?qū)⒛[瘤病灶的匯集區(qū)域更集中捕獲，通過對(duì)應(yīng)新的分級(jí)分組，可能結(jié)果更加接近術(shù)后或患者的真實(shí)病理分級(jí)，有助于判斷更貼近的臨床分期。且Gleason≥4+3組和Gleason≤3+4組患者的情況，也有助于指導(dǎo)腫瘤的分級(jí)和判斷臨床分期。Gleason評(píng)分及分級(jí)分組能夠指導(dǎo)PCa預(yù)后判斷[18]，目前超聲造影引導(dǎo)前列腺穿刺癌組織的新分級(jí)分組特點(diǎn)及其與超聲造影參數(shù)的關(guān)系仍不多見，同時(shí)該系統(tǒng)的應(yīng)用如何適應(yīng)臨床工作仍有待在進(jìn)一步的實(shí)踐中驗(yàn)證和完善。本研究結(jié)果顯示，Gleason≥4+3組B、PI和AUC高于Gleason≤3+4組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）;兩組TIP和IHT比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。提示B、PI和AUC與造影劑在組織微血管灌注后表現(xiàn)的累積效應(yīng)有關(guān)，Gleason≥4+3組患者的腫瘤細(xì)胞分化更差，對(duì)應(yīng)的臨床分期更高，潛在的組織浸潤(rùn)更廣、更深，因此在造影參數(shù)的累積效應(yīng)表現(xiàn)性更加明顯，對(duì)比分化好的腫瘤或局限性的腫瘤或者其周圍正常組織，該差異則更加明顯。這種動(dòng)態(tài)和對(duì)比的定量分析能力正是常規(guī)超聲所不具備的。Gleason≥4+3組與Gleason≤3+4組的病理基礎(chǔ)、血管生成密度不同和預(yù)后均不同[19-20]。TIP和IHT兩個(gè)參數(shù)與造影劑在前列腺組織灌注的速度相關(guān)，結(jié)合本研究結(jié)果，提示通過識(shí)別局部血流速度的造影參數(shù)對(duì)不同Gleason分級(jí)分組高低的評(píng)估價(jià)值并不明顯，因而無助于PCa預(yù)后的判斷。而B、PI和AUC不受血流速度的影響，存在累積效應(yīng)，三者在兩個(gè)分級(jí)分組間有差異性，并且與分級(jí)分組的高低較為一致，提示其能夠通過患者的B、PI和AUC來協(xié)助評(píng)估臨床的預(yù)后。

本文不足之處在于：①樣本量較小;②沒有做PSA的細(xì)分類，亦未納入tPSA對(duì)Gleason分級(jí)分組結(jié)果的影響;③另外由于個(gè)體治療方案不同，無法一一關(guān)聯(lián)術(shù)后病理情況進(jìn)行分級(jí)分組結(jié)果的反饋，這些都將在下一步的研究中改善。

綜上所述，經(jīng)直腸前列腺超聲造影及其引導(dǎo)下穿刺能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)PCa的診斷，超聲造影參數(shù)能夠很好的反映良惡性腫瘤新分級(jí)分組間的差異性，其差異性與PCa的分級(jí)分組高低有較好的一致性，二者可協(xié)同評(píng)價(jià)PCa的預(yù)后。

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（收稿日期：2020-01-25? 本文編輯：劉明玉）