王煥銳 伍嘉琪 蔡曉 黃閏月 陳秀敏 黃清春

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價痹祺膠囊聯(lián)合西藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）的臨床效果及安全性。 方法 計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間從建庫截至2019年8月。中文檢索詞包括“痹祺膠囊、痹祺、膝骨關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)炎”等。納入痹祺膠囊聯(lián)合西藥與西藥對照治療KOA的隨機對照試驗。采用Cochrane Handbook 5.2.0對文獻進行質(zhì)量分析，運用Review Manager 5.3統(tǒng)計軟件對總體有效率、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評分、視覺模擬評分（VAS）、健康調(diào)查簡表（SF-36）、不良反應(yīng)進行系統(tǒng)評價及meta分析。 結(jié)果 最終納入6篇文獻，共841例患者。meta分析結(jié)果：痹祺膠囊聯(lián)合西藥治療KOA的總體有效率高于西藥組[RR = 1.22，95%CI（1.15，1.29），P < 0.000 01]，WOMAC評分低于西藥組[MD = -10.57，95%CI（-12.17，-8.97），P < 0.000 01]。系統(tǒng)評價結(jié)果：痹祺膠囊聯(lián)合西藥在降低KOA的VAS評分及改善SF-36方面優(yōu)于西藥組，且并未出現(xiàn)嚴重不良事件。 結(jié)論 痹祺膠囊聯(lián)合西藥治療KOA具有較好的臨床效果及安全性，鑒于納入研究數(shù)量及質(zhì)量的限制，目前尚不能得到較可靠的結(jié)論，仍需更多的高質(zhì)量臨床研究來進一步驗證。

[關(guān)鍵詞] 痹祺膠囊;膝骨關(guān)節(jié)炎;系統(tǒng)評價;Meta

[中圖分類號] R274? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）05（a）-0127-05

Systematic evaluation and meta-analysis on the efficacy and safety of Biqi Capsules in the treatment of knee osteoarthritis

WANG Huanrui1? ?WU Jiaqi2? ?CAI Xiao2? ?HUANG Runyue2，3? ?CHEN Xiumin2，3? ?HUANG Qingchun2

1.The Second Clinical Medical College， Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou? ?510405， China; 2.Department of Rheumatology， Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou? ?510006， China; 3.Guangdong Provincial Academy of Chinese Medical Sciences， Guangdong Province， Guangzhou? ?510006， China

[Abstract] Objective To assess clinical effect and safety of Biqi Capsules combined with Western medicine in the treatment of knee osteoarthritis （KOA）. Methods Cochrane Library， PubMed， Embase， CNKI， VIP and Wanfang databases were searched by computer， with the search time from the establishment to August 2019. Chinese key words include “Biqi Capsules， Biqi， knee osteoarthritis， knee arthritis”， etc. A randomized controlled trial on the treatment of KOA with Biqi Capsules combined with Western medicine compared with Western medicine was included. Cochrane Handbook 5.2.0 was used to analyze the quality of literature. Review Manager 5.3 was used to evaluate the overall efficiency， WOMAC score， VAS score， SF-36， adverse reactions and meta-analysis. Results Six RCTs that contained 841 patients were included. Meta analysis results： the overall effective rate of Biqi Capsules combined with Western medicine in the treatment of KOA was higher than that of Western medicine group （RR = 1.22， 95%CI [1.15， 1.29]， P < 0.000 01）. WOMAC score of Biqi Capsules combined with Western medicine in the treatment of KOA was lower than that of Western medicine group （MD = -10.57， 95%CI [-12.17， -8.97]， P < 0.000 01）. Systematic evaluation results： Biqi Capsules combined with Western medicine was better than Western medicine group in reducing VAS score of KOA and improving SF-36， and there was no serious adverse event. Conclusion The result of this systematic review shows that Biqi Capsules combined with Western medicine has good clinical efficacy in KOA treatment with acceptable tolerability. However， due to the low quality and limitations of the included researches， more large-scale RCTs are needed to evaluate the long-term efficacy and safety of Biqi Capsules in the treatment of KOA.

[Key words] Biqi Capsules; Knee osteoarthritis; Systematic review; Meta

膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）是一種以關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、關(guān)節(jié)功能障礙、甚至畸形為主要臨床表現(xiàn)的軟骨退行性病變疾病。此病發(fā)病率高，我國有癥狀性的KOA患者占8.1%[1]。緩解疼痛、延緩疾病進展、提高生活質(zhì)量是治療KOA的目標策略[2]，但近年來各大指南對營養(yǎng)軟骨類藥物的推薦程度逐漸下降，且長期服用非甾體消炎藥易增加胃腸道及心血管疾病風(fēng)險[3-7]。KOA屬于中醫(yī)學(xué)的“痹證”等范疇，痹祺膠囊作為國內(nèi)治療痹證的中成藥之一，廣泛用于治療寒濕痹阻、氣血虧虛、肝腎不足型“痹證”。此前已有研究表明，痹祺膠囊能有效改善關(guān)節(jié)疼痛及功能狀態(tài)，臨床療效及安全性尚可[8-9]。鑒于相關(guān)研究樣本量較小、研究方案設(shè)計參差不齊，且尚無系統(tǒng)評價報道，本研究對痹祺膠囊治療KOA的文獻進行系統(tǒng)評價和meta分析，以探討痹祺膠囊對比西藥治療KOA的效果與安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型? 痹祺膠囊聯(lián)用西藥治療KOA的隨機對照試驗或半隨機對照試驗，無論是否采用盲法，文獻限定為中英文。

1.1.2 研究對象? 符合美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）制訂的KOA臨床診斷標準的患者[10]，對性別、年齡、病程及病例來源不設(shè)限制。

1.1.3 干預(yù)措施? 對照組采用常規(guī)西藥治療方案，方案符合指南常規(guī)推薦用藥及用法（如非甾體抗炎藥、氨基葡萄糖、玻璃酸鈉），試驗組采用痹祺膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥治療方案。

1.1.4 結(jié)局指標? 主要結(jié)局指標：總體有效率（TE），療效評定標準參考國家中醫(yī)藥管理局2002版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]關(guān)于骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)內(nèi)容。次要結(jié)局指標：①西安大略和麥克馬斯特大學(xué)關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評分;②視覺模擬評分（VAS）;③健康調(diào)查簡表（SF-36）評分;④不良反應(yīng)（AE）。

1.2 檢索方法

電子計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間設(shè)定為建庫至2019年8月。采用主題詞的檢索方式對以上中英文數(shù)據(jù)庫進行檢索，英文檢索式為“Biqi Capsules”或“Biqi”和“knee osteoarthritis”或“osteoarthritis of knee”或“OA”，中文檢索式為“痹祺膠囊”和“膝骨關(guān)節(jié)炎”或“膝骨性關(guān)節(jié)炎”或“膝關(guān)節(jié)炎”。

1.3 文獻質(zhì)量評價與數(shù)據(jù)提取

由2名評價員按照預(yù)先制訂的納入和排除標準獨立篩選文獻，并評估納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量及提取相關(guān)數(shù)據(jù)，初篩后并交叉核對結(jié)果，如遇分歧，將由第3位研究者參與討論并協(xié)商決定。提取的文獻數(shù)據(jù)包括第一作者、出版年份、基線情況、診斷標準、試驗組和對照組病例數(shù)、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標、不良反應(yīng)情況等。評價員采用Cochrane Handbook 5.2.0對納入的文獻進行質(zhì)量評價。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用RevMan 5.3對數(shù)據(jù)進行meta分析，計數(shù)資料效應(yīng)量采用相對危險度（RR），計量資料效應(yīng)量采用均數(shù)差（MD）或標準化均數(shù)差（SMD）表示，各效應(yīng)量均給出95%CI。采用χ2檢驗各研究間的異質(zhì)性，檢驗水準α=0.1，根據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0，當P > 0.1，I2 < 40%時，選擇固定效應(yīng)模型;當P < 0.1，40% < I2 < 75%時選擇隨機效應(yīng)模型;當I2 > 75%，表示異質(zhì)性過大，只進行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及納入研究特征

共檢索出74篇文獻，其中中國知網(wǎng)23篇，維普22篇，萬方數(shù)據(jù)庫29篇，剔除重復(fù)文獻43篇，瀏覽題目和摘要后排除17篇，閱讀全文后排除8篇，最終共納入6個隨機對照試驗[9，12-16]，共841例患者。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1，納入文獻一般資料見表1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

5項研究[9，12，14-16]采取隨機數(shù)字表法產(chǎn)生隨機序列，所有的研究都未說明是否采用分配隱藏、是否使用盲法。納入的研究結(jié)局數(shù)據(jù)較為完整，僅有1例對照組患者脫落，文獻有對脫落原因進行詳細描述[14]，未見明顯數(shù)據(jù)缺失。選擇性報道方面，有1項研究[14]未具體給出計量資料WOMAC評分的均數(shù)及標準差。不清楚是否有其他偏倚。所有研究均有描述兩組病例一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。見圖2～3。

2.3 療效評價分析

2.3.1 總體有效率? 所有研究[9，12-16]都報道了總體有效率。各研究間同質(zhì)性較好（P = 0.72，I2 = 0%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，痹祺膠囊聯(lián)合西藥治療KOA的總體有效率高于西藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR = 1.22，95%CI（1.15，1.29），P < 0.000 01]。見圖4。

2.3.2 WOMAC評分? 3項研究[9，12，16]報道了治療前后的WOMAC評分，研究間存在異質(zhì)性（P = 0.06，I2 = 64%），故采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，痹祺膠囊聯(lián)合西藥治療的WOMAC評分低于西藥組[MD = -10.57， 95%CI（-12.17，-8.97），P < 0.000 01]。見圖5。

2.3.3 VAS評分? 3項研究[9，12，16]報道了治療前后的VAS評分，由于研究間異質(zhì)性較大（P < 0.001，I2 = 90%），故僅進行描述分析。3項研究均報道了治療后兩組VAS評分均比治療前降低，且痹祺膠囊聯(lián)合西藥組的改善程度優(yōu)于西藥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。

2.3.4 SF-36? 3項研究[12，14，16]報道了治療前后的SF-36，存在明顯異質(zhì)性（P = 0.006，I2 = 80%），故僅進行描述分析。3項研究均報道了治療后兩組SF-36評分均比治療前升高，且痹祺膠囊聯(lián)合西藥組的改善程度優(yōu)于西藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。

2.4 安全性評價

有4項研究[9，12-13，16]報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，共報道60例，其中試驗組14例，對照組46例。各研究報道的不良反應(yīng)種類較為統(tǒng)一，主要為胃腸道反應(yīng)，包括腹脹、惡心、胃痛、便秘，少數(shù)為肝功能受損及皮膚瘙癢。所有研究并未出現(xiàn)嚴重不良事件，經(jīng)適當治療調(diào)整后均能緩解。

3 討論

2010年世界衛(wèi)生組織的報道指出，骨性關(guān)節(jié)炎在全球289種疾病致殘中排名第11位，是最常見的功能性殘疾之一，通過初級及二級預(yù)防減少骨性關(guān)節(jié)炎傷殘負擔(dān)是衛(wèi)生服務(wù)的重要策略[17]。減緩或阻止機體軟骨代謝進程是治療KOA的理想手段，雖然尚無證據(jù)表明藥物能逆轉(zhuǎn)或終止KOA的病理過程，但臨床指南仍建議積極應(yīng)用改善癥狀藥物來提高生活質(zhì)量，如非甾體抗炎藥。但長期應(yīng)用抗炎止痛藥，其間伴發(fā)的胃腸及心血管風(fēng)險是臨床醫(yī)生常面臨的問題，而中醫(yī)藥治療KOA，患者易于接受，且療效滿意，尤其是對于一些早期KOA患者，充分利用中西醫(yī)優(yōu)勢，是治療KOA的良策[18]。研究表明，痹祺膠囊能從多靶點調(diào)控關(guān)節(jié)炎模型小鼠的軟骨代謝進程[19-20]，且在臨床中能改善KOA患者的關(guān)節(jié)功能，可能與痹祺膠囊能影響基質(zhì)金屬蛋白酶類的代謝相關(guān)[21]。

本研究共納入6篇文獻，所有研究均記錄了治療前后的總體有效率，3篇研究記錄了治療前后的WOMAC評分改變，meta分析提示痹祺膠囊聯(lián)合西藥能提高患者總體有效率及WOMAC評分。其中，逐一排除任一研究，總體有效率的統(tǒng)計結(jié)果并無明顯改變。對WOMAC評分進行分析時，發(fā)現(xiàn)I2 = 64%，排除王琪等[9]研究后，I2降為15%，考慮原因為治療方案差異，該研究采用三聯(lián)療法，對改善患者關(guān)節(jié)功能占明顯優(yōu)勢。對兩組治療的SF-36及VAS評分進行meta分析時，統(tǒng)計結(jié)果提示異質(zhì)性較大，故采用描述性分析，綜合分析考慮原因如下：①研究間的聯(lián)合用藥方案存在差異;②納入人群的病程時長存在差異，導(dǎo)致病情嚴重程度不一;③試驗觀察時長差別較大，且普遍病程偏短。系統(tǒng)評價結(jié)果提示痹祺膠囊聯(lián)合西藥可降低KOA患者VAS評分并改善SF-36，且所有研究并未出現(xiàn)嚴重不良事件，表現(xiàn)出較好的臨床安全性，揭示痹祺膠囊聯(lián)合西藥可能彌補目前治療KOA中的不足，具備較好的臨床適用性。

另外，本研究仍存在一些局限性。第一，作為首篇對痹祺膠囊治療KOA進行系統(tǒng)評價研究，符合納入標準的文獻數(shù)量偏少，降低了研究的推薦等級和證據(jù)強度;第二，部分研究方法學(xué)質(zhì)量偏低，所有文獻均未提及具體隨機分配隱藏方式、盲法的實施，由此增加了研究的偏倚風(fēng)險，降低meta分析的證據(jù)可信度;第三，所選文獻缺乏客觀的膝關(guān)節(jié)影像學(xué)療效指標，未來研究可選取國際公認的影像學(xué)指標來評估臨床療效;第四，觀察療程偏短，無法評估KOA患者長期服用痹祺膠囊的療效穩(wěn)定性及安全性。

盡管如此，本研究進一步證實了痹祺膠囊聯(lián)合西藥治療KOA的臨床效果，但由于納入文獻數(shù)量偏少及存在方法學(xué)的不足，使本研究的證據(jù)強度降低，目前尚無法推薦具體可靠的治療方案，尚需更多的高質(zhì)量臨床研究來進一步驗證。

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（收稿日期：2019-09-19? 本文編輯：李亞聰）