徐彥 顧振鵬 李芳芳 劉志慧 崔金秀

[摘要]子宮內(nèi)膜異位癥作為婦科常見(jiàn)病困擾著眾多育齡期婦女，近年來(lái)因其高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率和年輕化趨勢(shì)備受關(guān)注，更因其具有類(lèi)似惡性腫瘤的侵襲、種植行為而被人們戲稱(chēng)為“良性癌”，對(duì)女性的生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重的影響。診斷子宮內(nèi)膜異位癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”是腹腔鏡檢查，不僅價(jià)格高昂、需要全身麻醉，甚至可能會(huì)導(dǎo)致盆腹腔粘連等并發(fā)癥。目前，CA125是臨床上最常用于預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜異位癥的指標(biāo)，但并非早期診斷的可靠工具。由于缺乏特異性的臨床癥狀及無(wú)創(chuàng)性的早期檢測(cè)手段，子宮內(nèi)膜異位癥常常被延遲診斷，甚至漏診。因此尋求一種高特異性和高敏感性的無(wú)創(chuàng)性生物學(xué)指標(biāo)來(lái)診斷早期子宮內(nèi)膜異位癥顯得至關(guān)重要。本文主要闡述無(wú)創(chuàng)性生物學(xué)指標(biāo)在子宮內(nèi)膜異位癥早期診斷中的價(jià)值。

[關(guān)鍵詞]子宮內(nèi)膜異位癥;早期診斷;無(wú)創(chuàng)性標(biāo)志物

[中圖分類(lèi)號(hào)] R714? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）5（c）-0036-05

Research advances in the value of noninvasive markers in the early diagnosis of early endometriosis

XU Yan? ?GU Zhen-peng? ?LI Fang-fang? ?LIU Zhi-hui? ?CUI Jin-xiu

Department of Obstetrics and Gynecology， Binzhou Medical University Hospital， Shandong Province， Binzhou? ?256600， China

[Abstract] Endometriosis， as a common gynecological disease， has affected many women of childbearing age. In recent years， because of its high incidence， high recurrence rate， and younger tendencies， much more attention has been paid， and because of its invasion and implantation behavior similar to malignant tumors， it has been nicknamed the "benign carcinoma"， which has caused serious impact on life quality of women. The "gold standard" for the diagnosis of endometriosis is laparoscopy， which is not only expensive， requires general anesthesia， and may even cause complications such as pelvic and abdominal adhesions. At present， CA125 is the most commonly used clinical indicator to predict endometriosis， but it is not a reliable tool for early diagnosis. Due to the lack of specific clinical symptoms and noninvasive early detection methods， the diagnosis of endometriosis is often delayed or even missed. Therefore， it is very important to seek a noninvasive biological index with high specificity and sensitivity to diagnose early endometriosis. This paper mainly expounds the value of noninvasive biological index in the early diagnosis of endometriosis.

[Key words] Endometriosis; Early diagnosis; Noninvasive marker

子宮內(nèi)膜異位癥是指具備生長(zhǎng)功能的子宮內(nèi)膜樣組織在子宮外存在并生長(zhǎng)所形成的一種慢性、雌激素依賴(lài)的炎性疾病，近年來(lái)發(fā)病率逐漸上升，且呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，藥物治療復(fù)發(fā)率高達(dá)20%～40%[1]。增殖能力極強(qiáng)的異位內(nèi)膜具有種植、侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等能力，表現(xiàn)出類(lèi)似惡性癌腫的生長(zhǎng)特性，被戲稱(chēng)為“良性癌”。子宮內(nèi)膜異位癥主要癥狀為反復(fù)性盆腔疼痛、劇烈痛經(jīng)、深度性交困難、不孕等，當(dāng)異位病灶累及結(jié)直腸時(shí)，可引起排便困難或便血等不適，給女性的生活質(zhì)量帶來(lái)巨大困擾。

1925年Sampson[1]提出子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)卵巢癌的組織病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者患卵巢惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)子宮內(nèi)膜異位癥者增加30%～40%[2]。Wykes等[3]報(bào)道了腹腔鏡確診子宮內(nèi)膜異位癥的敏感性和特異性分別為94%和79%，但其侵襲性和并發(fā)癥限制了對(duì)手術(shù)方式的選擇。迄今為止，無(wú)論是單一指標(biāo)還是幾種生物標(biāo)志物的組合，都沒(méi)有達(dá)到診斷預(yù)測(cè)早期子宮內(nèi)膜異位癥所需的準(zhǔn)確性水平。因此探索一種兼顧高特異性和敏感性的診斷早期子宮內(nèi)膜異位癥的無(wú)創(chuàng)生物學(xué)標(biāo)志物尤為重要。本文就無(wú)創(chuàng)性生物學(xué)指標(biāo)在子宮內(nèi)膜異位癥早期診斷中的價(jià)值作一綜述。

1血清癌抗原125（CA125）

CA125是由MUC16基因編碼的蛋白質(zhì)，本質(zhì)是源于子宮內(nèi)膜高分子糖蛋白的一種表面抗原，其濃度與內(nèi)膜的生物活性相關(guān)，其敏感性與子宮內(nèi)膜異位癥分期成正相關(guān)。盡管最新的ESHRE關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥的指南并不推薦使用血漿或血清中CA125及其他任何生物學(xué)指標(biāo)來(lái)診斷子宮內(nèi)膜異位癥[4]，但目前在子宮內(nèi)膜異位癥患者的診斷和隨訪中，CA125仍然是臨床上最常用的生物學(xué)指標(biāo)。早期或無(wú)明顯典型癥狀者，血清CA125值一般在正常范圍內(nèi)，僅在晚期子宮內(nèi)膜異位癥中敏感性可達(dá)91.8%，特異性為67.0%[5]。Hirsch等[6]研究表明在子宮內(nèi)膜異位癥的診斷方面，CA125>30 IU/ml的特異性為93%，敏感性為52%;另一方面，與Ⅰ/Ⅱ期子宮內(nèi)膜異位癥相比，CA-125對(duì)Ⅲ/Ⅳ期子宮內(nèi)膜異位癥的診斷更敏感。但對(duì)于血清CA125<30 IU/ml者仍不能排除子宮內(nèi)膜異位癥。雖然單獨(dú)測(cè)定血清CA125在子宮內(nèi)膜異位癥初步診斷中敏感性不夠強(qiáng)，但是監(jiān)測(cè)血清CA125水平在已確診或晚期子宮內(nèi)膜異位癥女性評(píng)價(jià)療效和預(yù)后中具有重要意義。

2尿蛋白標(biāo)志物

尿液與其他體液相比是生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)的首選，因?yàn)槟蛞嚎梢源罅康赝ㄟ^(guò)非侵襲性的方法獲得，而且尿肽和低分子質(zhì)量的蛋白質(zhì)在尿液中相對(duì)穩(wěn)定[7]。組蛋白[特別是組蛋白4（H4）]在DNA修飾、基因轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)凝集中起重要作用。組蛋白可分為核心組蛋白（H2A、H2B、H3和H4）和連接組蛋白（H1和H5）。當(dāng)組蛋白被釋放到細(xì)胞外環(huán)境時(shí)，具有了細(xì)胞毒性，通過(guò)TLRs信號(hào)途徑或炎癥途徑刺激誘發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)[8]。Kobayashi等[9]發(fā)現(xiàn)組蛋白很可能是一種新型的濕性物質(zhì)，參與了機(jī)體在激活無(wú)菌性炎癥反應(yīng)中的自然免疫。此外，在H4和增強(qiáng)的炎癥反應(yīng)下，凋亡的中性?；蛐叵偌?xì)胞吞噬作用明顯減弱，進(jìn)一步增強(qiáng)機(jī)體炎性反應(yīng)。當(dāng)內(nèi)膜的異位細(xì)胞引起細(xì)胞凋亡和炎癥時(shí)，細(xì)胞外組蛋白很可能首先被釋放進(jìn)入盆腔，隨后吸收入血，最終由尿液吸收。因此，組織學(xué)介導(dǎo)的細(xì)胞損傷和炎癥可能會(huì)參與早期子宮內(nèi)膜異位癥的形成，同時(shí)，阻斷細(xì)胞外組蛋白極有可能是一個(gè)有前途的子宮內(nèi)膜異位癥治療策略。

尿液中的CK-19由Tokushige等[10]提出，是用來(lái)檢測(cè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞的相對(duì)比較敏感的標(biāo)志物。Gjavotchanoff[11]發(fā)現(xiàn)，尿液中呈規(guī)律性變化的CYFR A21-1可能是早期子宮內(nèi)膜異位癥非侵襲性診斷的獨(dú)特手段。

3纖維蛋白原（FIB）

子宮內(nèi)膜異位癥種植的患者（尤其是種植卵巢者），機(jī)體卵巢激素等性激素的水平改變顯著，發(fā)生伴隨周期性的組織損傷、修復(fù)過(guò)程的周期性出血及凝血過(guò)程[12]。機(jī)體的組織因子水平升高，可能會(huì)通過(guò)激活凝血因子Ⅶ，結(jié)合成組織因子-凝血因子Ⅶ復(fù)合物，從而啟動(dòng)外源性凝血系統(tǒng)促進(jìn)凝血。FIB是內(nèi)源性、外源性凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)和酶促反應(yīng)的最終產(chǎn)物，其水平的高低可以影響血小板凝集和血液黏滯度等病理生理狀態(tài)。FIB是由Aα、Bβ和γ這三個(gè)單獨(dú)的基因各自編碼所形成的多肽鏈構(gòu)成的二聚體。近年來(lái)，血漿蛋白組學(xué)分析顯示，子宮內(nèi)膜異位癥患者外周血中FIBβ肽鏈水平的下調(diào)可能是導(dǎo)致腹膜液中纖維蛋白形成增加以及促進(jìn)子宮內(nèi)膜片段黏附的原因之一。同時(shí)，子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中的FIBα肽鏈片段顯著高于其他卵巢良性囊腫者和健康志愿者，提示FIBα肽鏈的增加與早期子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病相關(guān)[13]。在一項(xiàng)小鼠模型研究中顯示[14]，子宮內(nèi)膜異位組織中micro-RNA451的缺陷可降低其異位生長(zhǎng)的能力，而這與組織中FIBα肽鏈表達(dá)增加相關(guān)。因此，F(xiàn)IB極有可能是初步診斷子宮內(nèi)膜異位癥的高效工具。

4炎癥因子

中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（NLR）是由Bass等提出一種新型炎癥指標(biāo)，通過(guò)檢測(cè)中性粒和淋巴細(xì)胞數(shù)量的相對(duì)變化，反映機(jī)體內(nèi)免疫紊亂的情況[15]。子宮內(nèi)膜異位癥本質(zhì)是種炎性疾病，患者體內(nèi)免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)變化、外周淋巴細(xì)胞的減少、內(nèi)膜細(xì)胞的識(shí)別與抗體生成都可能會(huì)導(dǎo)致NLR升高。中性粒細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下可以轉(zhuǎn)變?yōu)檠装Y因子，且淋巴細(xì)胞是一種免疫異常狀態(tài)下的調(diào)節(jié)因子，因此在子宮內(nèi)膜異位癥的炎癥反應(yīng)機(jī)制中，兩種細(xì)胞都處于一種失衡狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致NLR升高[16]。子宮內(nèi)膜異位癥與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，炎癥反應(yīng)又與血液循環(huán)中白細(xì)胞（WBC）計(jì)數(shù)有關(guān)，因此，子宮內(nèi)膜異位癥患者常伴隨中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的共同變化。子宮內(nèi)膜異位癥患者外周血中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞數(shù)量增多，而淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞會(huì)不同程度的下降，故NLR值升高。陶群等[17]研究證實(shí)在早期子宮內(nèi)膜異位癥的診斷中，NLR值要優(yōu)于CA125的測(cè)定。因此，NLR可能會(huì)成為診斷早期子宮內(nèi)膜異位癥更有效的炎癥指標(biāo)。

血小板主要是來(lái)源于骨髓中巨噬細(xì)胞的脫落碎片，正常情況下以靜息狀態(tài)存在。子宮內(nèi)膜異位癥病灶同子宮正常的內(nèi)膜組織一樣，都會(huì)反復(fù)性地經(jīng)歷出血及修復(fù)的生理過(guò)程，所以一旦血管內(nèi)皮受到損傷或出現(xiàn)病理變化時(shí)，被活化的血小板通過(guò)集聚、黏附以及釋放相關(guān)的生物活性因子，觸發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)以達(dá)到凝血的目的[18]。這也是子宮內(nèi)膜異位癥患者中大多血液高凝的重要原因之一。因此血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（PLR）作為另一種簡(jiǎn)便的炎癥指標(biāo)在子宮內(nèi)膜異位癥患者中也會(huì)升高。正因?yàn)榛罨“寮把仔砸蜃釉谧訉m內(nèi)膜異位癥進(jìn)展過(guò)程中起著不可或缺的作用，所以活化血小板和PLR或許在診斷早期子宮內(nèi)膜異位癥方面也有獨(dú)特的意義，抗血小板成分的藥物在治療子宮內(nèi)膜異位癥方面的療效也值得進(jìn)一步探討研究。

5甲狀腺激素

Aghajanova等[19]通過(guò)比較輕、重度子宮內(nèi)膜異位癥的微陣列分析，發(fā)現(xiàn)了在子宮內(nèi)膜異位癥的病理生理過(guò)程中可能涉及甲狀腺激素穩(wěn)態(tài)和代謝。三碘甲狀腺原氨酸（T3）及甲狀腺素（T4）可以通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)相關(guān)激酶（ERK）和經(jīng)典信號(hào)通路PI3K/Akt激活誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和新生血管生成，這是子宮內(nèi)膜異位癥生理病理特征的關(guān)鍵標(biāo)志之一[20]。子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞中存在高水平的甲狀腺抗原，這可能有利于其在免疫刺激劑環(huán)境中暴露于免疫系統(tǒng)，從而觸發(fā)甲狀腺對(duì)自身抗原耐受的破壞和自身的免疫反應(yīng)。同時(shí)，甲狀腺激素的局部合成可以激活中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，在局部促進(jìn)促炎環(huán)境和氧化應(yīng)激反應(yīng)（ROS）的產(chǎn)生，這可能對(duì)子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞的增殖有利[21]。Peyneau等[22]發(fā)現(xiàn)促甲狀腺激素（TSH）激活所有子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞和對(duì)照細(xì)胞的增殖，T4對(duì)上皮細(xì)胞和間質(zhì)異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞有特異性增殖作用，而T3僅對(duì)上皮細(xì)胞有作用。TSH的ROS作用、T3的抵抗作用和T4的局部累積可能是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥的重要免疫因素，因此，甲狀腺激素可能在診斷早期子宮內(nèi)膜異位癥方面具有獨(dú)到優(yōu)勢(shì)。

6可溶性半乳糖凝集素9（Gal-9）

凝集素是能夠凝集紅血球的一種糖蛋白或結(jié)合糖的一種蛋白。作為凝集素中的重要成員半乳糖凝集素，尤其是Gal-9，在免疫、炎癥、生殖及腫瘤等方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。通常女性體內(nèi)的Gal-9僅表達(dá)于子宮內(nèi)膜中晚期的分泌階段和妊娠早期的蛻膜階段，尤其在著床窗口期的子宮內(nèi)膜中表達(dá)顯著增高，提示Gal-9可能與子宮內(nèi)膜的容受性有關(guān)。徐國(guó)榮等[23]指出Gal-9在子宮內(nèi)膜癌及子宮內(nèi)膜異位癥組織中的表達(dá)顯著升高，其水平與腫瘤組織分化程度及分期成明顯正相關(guān)，為子宮內(nèi)膜異位癥的早期診療和預(yù)后評(píng)估提供了新的臨床思路。張小菜等[24]研究顯示，Gal-9診斷女性子宮內(nèi)膜異位癥的敏感度為95.59%，特異度為96.36%，準(zhǔn)確度為95.93%，該研究還表明患有子宮內(nèi)膜異位癥的女性體內(nèi)可溶性Gal-9水平顯著高于健康女性，提示子宮內(nèi)膜異位癥可以導(dǎo)致女性患者體內(nèi)可溶性Gal-9水平顯著升高。綜上所述，某些特定的原因引起Gal-9水平升高從而使盆腔內(nèi)免疫功能失衡，進(jìn)而促進(jìn)免疫細(xì)胞在病變部位聚集，并促進(jìn)組織的再生以及修復(fù)，使病情進(jìn)一步進(jìn)展;同時(shí)，子宮內(nèi)膜異位病灶的出現(xiàn)和增長(zhǎng)很可能導(dǎo)致局部Gal-9水平變化，進(jìn)一步加重子宮內(nèi)膜異位癥的病情。

7脂質(zhì)代謝相關(guān)物質(zhì)

瘦素是由脂肪組織所分泌并作用于自身脂肪組織的一種分泌型的蛋白質(zhì)，可以調(diào)節(jié)全身多組織器官的脂質(zhì)代謝與能量平衡，因此，血清瘦素的水平受機(jī)體炎癥、內(nèi)分泌及代謝等因素的共同影響[25]。瘦素可以經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)磷酸作用來(lái)活化體內(nèi)蛋白酪氨酸激酶2等一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用于子宮內(nèi)膜發(fā)揮生物作用。瘦素是一種具有血管生成活性的脂肪因子，可與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2（FGF-2）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）協(xié)同作用來(lái)促進(jìn)新生血管形成[26-27]。Vargas等[28]提出瘦素的mRNA在早期異位內(nèi)膜組織中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，即子宮內(nèi)膜異位癥患者血清瘦素值相較非子宮內(nèi)膜異位癥患者明顯增高，表明瘦素可能是通過(guò)促新生血管生成及促炎反應(yīng)改變了機(jī)體內(nèi)環(huán)境，進(jìn)而促進(jìn)異位內(nèi)膜病灶的形成。

近年來(lái)研究熱點(diǎn)胰島素生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）是具有多生物學(xué)功能的細(xì)胞生長(zhǎng)因子，主要調(diào)控機(jī)體代謝、細(xì)胞增殖分化及凋亡等過(guò)程。相關(guān)文獻(xiàn)[29]報(bào)道，異位內(nèi)膜病灶中所含的IGF-1及其受體的表達(dá)顯著高于正常的內(nèi)膜組織;子宮內(nèi)膜異位癥患者的血清IGF-1值明顯高于健康對(duì)照人群。VEGF是源于腹腔巨噬細(xì)胞的一種血管生成刺激因子，與其受體結(jié)合后可以直、間接促進(jìn)血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞增生，也可以通過(guò)趨化中性粒和巨噬細(xì)胞釋放血管生成因子、增加血管壁的通透性、提供和改變新生血管基質(zhì)成分、增加各型纖溶酶原激活劑水平等方式間接促進(jìn)新生血管形成，在早期子宮內(nèi)膜異位癥中表達(dá)顯著增加[30-31]。Surrey等[32]發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者體內(nèi)的血清IGF-1和VEGF水平顯著升高，血清IGF-1和VEGF值均為陽(yáng)性時(shí)，診斷子宮內(nèi)膜異位癥的特異性為98.8%;血清IGF-1和VEGF值僅一項(xiàng)為陽(yáng)性時(shí)，診斷子宮內(nèi)膜異位癥的靈敏度為96.3%;兩者的聯(lián)合檢測(cè)可以明顯地提高子宮內(nèi)膜異位癥早期診斷的靈敏度和特異性。因此兩者的聯(lián)合檢測(cè)未來(lái)有可能成為診斷早期子宮內(nèi)膜異位癥的非侵襲性黃金診斷指標(biāo)。

8小結(jié)

子宮內(nèi)膜異位癥的病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多變，疼痛、不孕及誘發(fā)卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)等并發(fā)癥嚴(yán)重影響女性的生活質(zhì)量，子宮內(nèi)膜異位癥的早期診斷對(duì)疾病的治療和預(yù)后顯得尤為重要。子宮內(nèi)膜異位癥患者在首次治療行腹腔鏡手術(shù)或子宮切除術(shù)，術(shù)前準(zhǔn)備的心里影響、手術(shù)帶來(lái)的并發(fā)癥、后續(xù)手術(shù)的相關(guān)事宜以及住院期間存在的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)大。診斷子宮內(nèi)膜異位癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”雖是腹腔鏡檢查，不僅價(jià)格高昂、需要全身麻醉，甚至可能會(huì)導(dǎo)致盆腹腔粘連等并發(fā)癥。因此，能夠盡早發(fā)現(xiàn)一種經(jīng)濟(jì)社會(huì)效益高且準(zhǔn)確率高的無(wú)創(chuàng)性生物學(xué)指標(biāo)對(duì)于早期子宮內(nèi)膜異位癥的診療及預(yù)后至關(guān)重要。隨著醫(yī)學(xué)生物學(xué)的不斷發(fā)展，期待會(huì)有更好的無(wú)創(chuàng)性標(biāo)志物可以替代侵襲性強(qiáng)的腹腔鏡手術(shù)成為診斷早期子宮內(nèi)膜異位癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

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（收稿日期：2019-12-16? 本文編輯：任秀蘭）

[作者簡(jiǎn)介]徐彥（1994-），女，山東濱州人，濱州醫(yī)學(xué)院2017級(jí)婦產(chǎn)科專(zhuān)業(yè)在讀碩士研究生，研究方向：婦科炎癥及腫瘤疾病

通訊作者：顧振鵬（1968-），男，山東濱州人，碩士，主任醫(yī)師，主要從事婦科腫瘤疾病研究