張晗 陳建麗（通訊作者）

（1 貴州醫(yī)科大學(xué) 貴州 貴陽(yáng) 550004）

（2 貴陽(yáng)市婦幼保健院< 貴陽(yáng)市兒童醫(yī)院＞ 貴州 貴陽(yáng) 550025）

1.RWS概述

1.1 RWS 來(lái)源及概念

RWS 方法到現(xiàn)在使用已超過(guò)20 年，在醫(yī)學(xué)行業(yè)中，RWS深刻影響著醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐與醫(yī)學(xué)研究。RWS 最早應(yīng)用于藥物流行病學(xué)方面。它指在大樣本量基礎(chǔ)上，在醫(yī)療診治的過(guò)程中，根據(jù)患者的實(shí)際病情和意愿非隨機(jī)的選擇治療措施，并開(kāi)展一系列的長(zhǎng)期評(píng)價(jià)，注重有意義的相關(guān)結(jié)局治療，并在現(xiàn)實(shí)醫(yī)療過(guò)程中評(píng)價(jià)干預(yù)措施的外部有效性和安全性[1]。有效性這一項(xiàng)指標(biāo)包括：（1）終點(diǎn)指標(biāo)，它是評(píng)估臨床試驗(yàn)主要指標(biāo)。一般是指是患者最關(guān)心、影響最大、最切身利益相關(guān)的事件，通常需要進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪的試驗(yàn)，這些指標(biāo)它主要包括一些重要的臨床事件，如對(duì)患者殘疾障礙水平、復(fù)發(fā)情況、生存或死亡等的測(cè)量。終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)通常以率來(lái)表示，例如生存率、病死率、治愈率、緩解率、復(fù)發(fā)率等。（2）替代指標(biāo)，一般來(lái)講是終點(diǎn)指標(biāo)的測(cè)量可行性不高的情況下，采用替代指標(biāo)來(lái)評(píng)估干預(yù)措施的效果。常用的有單純生物學(xué)指標(biāo)，包括體征、臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，如體重、血糖、血壓等。（3）癥狀與體征，患者的一些癥狀、反應(yīng)和在查體中發(fā)現(xiàn)的體征，如呼吸、心率、疼痛性質(zhì)及程度等，這些主管癥狀在臨床上可靠性較差，因人而異，為提高準(zhǔn)確性，可以通過(guò)一些科學(xué)的問(wèn)卷與量表協(xié)助。（4）生存質(zhì)量，一般通過(guò)量表來(lái)進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)目的、對(duì)象選擇合適的量表，通常包括兩方面，一為適用于一般人群的普適性量表，二為針對(duì)特定疾病人群的特異性量表。另一方面，安全性指標(biāo)是指干預(yù)措施實(shí)施后對(duì)疾病的影響，對(duì)患者本人可能會(huì)造成不好影響或者傷害等情況，在臨床診療過(guò)程中，常常通過(guò)記錄、報(bào)告不良反應(yīng)等來(lái)對(duì)診療的安全性進(jìn)行評(píng)估。結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量主要根據(jù)結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)類(lèi)型和臨床意義來(lái)決定。常見(jiàn)的是二分類(lèi)變量和連續(xù)性變量。二分類(lèi)變量的結(jié)局是相對(duì)的，即非A 即B，如治療效果有效與無(wú)效、檢查結(jié)果陽(yáng)性與陰性、副作用有與無(wú)等這些定性劃分。另外結(jié)局指標(biāo)也可是定量劃分，常用連續(xù)性變量來(lái)表示的臨床結(jié)局，這樣來(lái)表示結(jié)局程度會(huì)更加準(zhǔn)確。

1.2 RCT 簡(jiǎn)介

在臨床研究中，RCT包括解釋性隨機(jī)臨床試驗(yàn)（Explanatory randomized clinical trial，ERCT）、實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（Pragmatic randomized clinical trial，PRCT）。它更傾向于站在醫(yī)務(wù)工作者角度評(píng)估的效力研究。

相比較PRCT，ERCT 對(duì)于在納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和對(duì)干預(yù)措施的把控更為嚴(yán)格，是目前獲得證據(jù)、制訂診療策略的主要依據(jù)之一[3]。但一定程度上講，因?yàn)檠芯咳藛T設(shè)置的研究方案與臨床實(shí)際不符，RCT 的試驗(yàn)結(jié)果不能準(zhǔn)確反映臨床實(shí)際。但由于RWS 是觀察性研究，對(duì)于研究對(duì)象納入限制較少、自主選擇治療措施、人群異質(zhì)性較大可減少選擇偏倚以及重要預(yù)后因素在組間分布的不均衡性，RWS 可以獲得更加符合臨床實(shí)際的證據(jù)，因而具有更廣泛的應(yīng)用前景[5]。

1.3 研究方法種類(lèi)

RWS 來(lái)源較廣，包含了多種研究類(lèi)型及數(shù)據(jù)資源，其中就有患者一般情況、就醫(yī)記錄、檢測(cè)數(shù)據(jù)、已有的電子健康記錄、用藥記錄等等。在多種數(shù)據(jù)類(lèi)型中，如發(fā)病率、病死率、治愈率、安全性數(shù)據(jù)、治療路徑、治療方法、疾病進(jìn)展的自然病史均可在臨床工作中直接提供參考。

根據(jù)主要研究目的和形式，RWS 主要分為前瞻性研究、回顧性研究和薈萃分析研究；而前瞻性研究從方法學(xué)上包括登記研究、群體研究、比較性效益研究和患者回饋研究等。

一些前瞻性臨床試驗(yàn)可以被視為RWS 研究。這些臨床試驗(yàn)（有時(shí)稱(chēng)為實(shí)用試驗(yàn)）與傳統(tǒng)RCT 不同，因?yàn)樗鼈兺ǔ＞哂休^低的入選標(biāo)準(zhǔn)和研究管理方案。因此，他們有望更好地反映常規(guī)臨床實(shí)踐[9]。

1.4 RWS 與RCT 區(qū)別

雖然RWS 與RCT 差別巨大，但兩者并不是對(duì)立關(guān)系，而是相互互補(bǔ)與承啟。RCT 是評(píng)價(jià)任何臨床干預(yù)措施的基礎(chǔ)，用于評(píng)價(jià)有效性和安全性。另外在RCT 的基礎(chǔ)上制定相應(yīng)的治療指南，新的臨床干預(yù)措施得以真正用于臨床，但指南也僅僅是一種推薦，它告訴醫(yī)生哪些應(yīng)該做或可以做，而不是哪些必須做，所以一定程度上指南并不能替代臨床經(jīng)驗(yàn)。

附對(duì)照表如下。

表 RWS 與ERCT 的區(qū)別與聯(lián)系

1.5 偏倚控制

RCT 的偏倚控制主要是有針對(duì)性地選擇選取臨床信息，信息混雜等，如選擇單一疾病，藥物使用單一的人群等。真實(shí)世界的偏倚控制應(yīng)該按照真實(shí)世界中觀察性療效比較研究（CER）研究設(shè)計(jì)的原則內(nèi)容。是以三級(jí)醫(yī)師查房為基礎(chǔ)，全面、準(zhǔn)確地選取臨床診療的所有信息，大樣本、多中心，研究對(duì)象人群納入標(biāo)準(zhǔn)寬泛，盡量涵蓋臨床實(shí)踐中的真實(shí)診療人群。各個(gè)中心及醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格按照統(tǒng)一規(guī)定公認(rèn)的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究對(duì)象的定義要統(tǒng)一、嚴(yán)謹(jǐn)。多中心的選擇盡量權(quán)衡各級(jí)醫(yī)院。樣本量的選擇盡量選擇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的所有病例的一個(gè)累積人群。暴露與結(jié)局定義和測(cè)量及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)嚴(yán)格按照相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，如盡量詳盡的記錄暴露信息，不遵醫(yī)囑可能導(dǎo)致錯(cuò)誤的判斷藥物療效等。在RWS 中，研究者一般會(huì)進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的隨訪與觀察，開(kāi)展較長(zhǎng)期的評(píng)價(jià)，短于藥物治療療程，或中途退出可能低估藥物療效，或中途停藥改服其他藥物怎可能高估或者低估藥物療效。提高數(shù)據(jù)錄入和管理水平對(duì)RWS 研究具有一定程度的幫助。

2.數(shù)據(jù)采集、統(tǒng)計(jì)分析方法

2.1 數(shù)據(jù)采集

真實(shí)世界數(shù)據(jù)（Real-world Data，RWD）分為回顧性數(shù)據(jù)庫(kù)采集、前瞻性數(shù)據(jù)采集、健康監(jiān)護(hù)設(shè)備數(shù)據(jù)采集。醫(yī)院、檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的電子健康記錄（EHR）、社會(huì)保障或醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)、疾病登記數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)源的采集采用回顧性數(shù)據(jù)庫(kù)方法。前瞻性數(shù)據(jù)主要包括臨床試驗(yàn)補(bǔ)充數(shù)據(jù)，實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，注冊(cè)登記研究，公共健康監(jiān)測(cè)等。健康監(jiān)護(hù)設(shè)備數(shù)據(jù)源包括健康移動(dòng)設(shè)備、家庭監(jiān)護(hù)設(shè)備等。

2.2 統(tǒng)計(jì)分析方法

試驗(yàn)性研究（例如RCT）做隨機(jī)化分組目的是：控制混雜。RWS，不人為分配X，不做隨機(jī)分組，需要通過(guò)數(shù)據(jù)分析的方法控制混雜。RWS 在數(shù)據(jù)采集及統(tǒng)計(jì)分析方法上與ERCT 無(wú)太大差異，主要有χ2檢驗(yàn)、Fisher 檢驗(yàn)、ROC 曲線等統(tǒng)計(jì)方法，而 RWS 在此基礎(chǔ)上還需要用到分析混雜因素的方法[10]。在各種控制混雜因素的方法中，傾向分析方法應(yīng)用較廣[11-13]。

由于RWS 是主要運(yùn)用觀察性研究，研究對(duì)象納入限制較少、人群異質(zhì)性較大、自主選擇治療措施可造成的選擇偏倚以及重要預(yù)后因素在組間分布的不均衡性，需要進(jìn)行多重傾向性評(píng)分減少這些影響。2006 年美國(guó)流行病學(xué)雜志總結(jié)了真實(shí)世界研究控制混雜常用的五種方法，包括：（1）多元回歸模型調(diào)整混雜；（2）傾向性評(píng)分匹配（PSM）后構(gòu)建回歸模型；（3）回歸模型調(diào)整傾向性評(píng)分（PS）；（4）回歸模型+加權(quán)（IPTW）處理；（5）回歸模型+加權(quán)（SMR）處理。

我們生活在現(xiàn)實(shí)世界中，有理由相信從現(xiàn)實(shí)世界選取的大數(shù)據(jù)有助于確定有效的治療方法。因?yàn)榇髷?shù)據(jù)能幫RWS 充分掌握研究背景，提出有創(chuàng)新性的研究設(shè)想和完善的研究設(shè)計(jì)。對(duì)于數(shù)據(jù)的分析可以采用一體化的數(shù)據(jù)管理模式，避免原始數(shù)據(jù)的錯(cuò)誤，提高數(shù)據(jù)處理效率和準(zhǔn)確性。定制臨床研究云平臺(tái)，加強(qiáng)研究者項(xiàng)目管理水平，通過(guò)各方合作提高科研效率，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的實(shí)時(shí)化、標(biāo)準(zhǔn)化和格式化。實(shí)際上，注冊(cè)管理機(jī)構(gòu)，電子健康記錄和保險(xiǎn)索賠的可用性迅速增加，以及以相當(dāng)?shù)偷某杀驹L問(wèn)，處理，鏈接和分析來(lái)自這些來(lái)源的數(shù)據(jù)的能力，那么通過(guò)現(xiàn)實(shí)世界研究來(lái)確定治療效果的呼吁越來(lái)越多，特別適用于糖尿病等[14-15]，易于選取的數(shù)據(jù)的常見(jiàn)嚴(yán)重疾病[16]。這種推動(dòng)的部分原因是臨床中需要向患者表明治療方法有效。因此，在現(xiàn)實(shí)世界中使用它們是有價(jià)值的[17]。其他驅(qū)動(dòng)因素包括治療費(fèi)用和獲得療效的時(shí)間，有些錯(cuò)誤地認(rèn)為現(xiàn)實(shí)世界數(shù)據(jù)在某種程度上比RCT 數(shù)據(jù)更具有效，以及可以輕松快捷地訪問(wèn)注冊(cè)表數(shù)據(jù)和生成項(xiàng)。然而，即使使用復(fù)雜的方法來(lái)解決各種偏見(jiàn)[18]，缺乏隨機(jī)化[19]是RCT 的短板，并且可能導(dǎo)致患者和臨床醫(yī)生錯(cuò)誤地推斷出治療是有益的或有害的。最好的方法就是RWS 作為有效補(bǔ)充，RWS 用于決定效應(yīng)性及臨床實(shí)踐中真實(shí)的效益、風(fēng)險(xiǎn)和治療價(jià)值，使臨床研究的結(jié)論在RCT 后回歸真實(shí)世界。

2.3 真實(shí)世界研究對(duì)于循證醫(yī)學(xué)的影響

RCT 有一定局限性，而以RCT 為證據(jù)產(chǎn)生的“金標(biāo)準(zhǔn)”的循證醫(yī)學(xué)同樣也會(huì)存在缺陷。而R WS 在減少傳統(tǒng)研究的限制同時(shí)，還可以反映現(xiàn)實(shí)診療中治療藥物的臨床療效，并作長(zhǎng)期追蹤評(píng)估，為臨床選擇使用新藥及新型設(shè)備提供客觀的對(duì)比依據(jù)。通過(guò)真實(shí)世界的大樣本數(shù)據(jù)，可充分了解指南與實(shí)踐的差距，為指南的制定與規(guī)范化模式提供一定參考，而且還能平衡臨床療效和成本效益。

綜上，大規(guī)模RCT 為代表的循證醫(yī)學(xué)研究存在一定問(wèn)題，因?yàn)镽CT 納入的人群特征、診治方式與臨床差距很大，其結(jié)論往往不適用于多數(shù)的臨床情況。而RWS 正好可以彌補(bǔ)這種不足：RWS 通過(guò)對(duì)真實(shí)臨床患者診療數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)，最大程度地為特定類(lèi)型臨床患者的診療提供參考。

3.RWS國(guó)內(nèi)外發(fā)展情況

3.1 國(guó)外RWS 的應(yīng)用

RWS 在國(guó)外的研究主要針對(duì)治療心血管系統(tǒng)的藥物，如評(píng)估藥物所致心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)、評(píng)價(jià)治療高血壓藥物的有效性、安全性等。例：一項(xiàng)使用培哚普利聯(lián)合氨氯地平控制血壓的RWS 研究，評(píng)估了兩者固定組合的療效和耐受性[20]；國(guó)外一項(xiàng)[21]使用RWS 方法分析了幾種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIs）對(duì)心力衰竭患者病死率的影響等等。通過(guò)一些文獻(xiàn)可以看出，國(guó)外的RWS 納入的樣本量都比較大，而且覆蓋的人群較廣泛，都得到與臨床實(shí)際相符合的研究結(jié)果，有效證明了在臨床實(shí)際情況下藥物的有效性及安全性。

3.2 國(guó)內(nèi)RWS 的應(yīng)用

隨著RWS 研究方法的興起，國(guó)內(nèi)已有很多學(xué)者完成了有關(guān)RWS，其中以中醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用較多。我國(guó)第一個(gè)中西醫(yī)結(jié)合制劑是一項(xiàng)關(guān)于新癀片的RWS[22]研究。此外，RWS 也在中醫(yī)藥的其它領(lǐng)域涉足，如評(píng)價(jià)藥物治療腫瘤[23]、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[24]等疾病的有效性以及一些中藥注射液的安全性研究中也已取得了成果。2016 年末，國(guó)家FDA 局長(zhǎng)畢井泉在在公開(kāi)談話中多次提到了“要啟動(dòng)中成藥/中藥注射劑藥品安全性、有效性的再評(píng)價(jià)工作”，有遠(yuǎn)見(jiàn)的中成藥/中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)，在化藥仿制藥一致性評(píng)價(jià)發(fā)文的時(shí)候，就已開(kāi)始對(duì)自己的產(chǎn)品進(jìn)行再評(píng)價(jià)的規(guī)劃。2015 年11 月，貴州益佰制藥推動(dòng)的全球首個(gè)抗腫瘤藥（艾迪注射液）10 萬(wàn)例真實(shí)世界臨床研究在武漢啟動(dòng)；2016 年12 月，安徽九方制藥的葛酮通絡(luò)膠囊10 萬(wàn)例真實(shí)世界研究項(xiàng)目在廣州啟動(dòng)，號(hào)稱(chēng)是全球首個(gè)中醫(yī)藥卒中RWS 項(xiàng)目等等。這些都像雨后春筍般冒出，掀起了國(guó)內(nèi)中成藥/中藥注射劑真實(shí)世界臨床研究的一股熱潮。這種超多中心、大樣本的臨床研究一定程度上也可以彌補(bǔ)中成藥/中藥注射劑先天研究不夠的缺陷。除了在中醫(yī)藥領(lǐng)域，近幾年來(lái)西醫(yī)領(lǐng)域也逐漸運(yùn)用RWS 研究，如一項(xiàng)多中心的關(guān)于咖啡因治療早產(chǎn)兒AOP 的RWS 被證明是安全和有效的[25]、 NIPPV 并沒(méi)有真正有效降低氣管插管率以及早產(chǎn)相關(guān)并發(fā)癥和后遺癥的發(fā)生率[26-27]等等。相比較國(guó)外，雖然國(guó)內(nèi)的RWS 起步較晚，但是近十年來(lái)RWS 在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究越來(lái)越多，但其在西醫(yī)領(lǐng)域建樹(shù)頗少，不過(guò)，在不遠(yuǎn)將來(lái)，RWS 也將逐漸在西醫(yī)領(lǐng)域發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

真實(shí)世界研究目前在我國(guó)醫(yī)學(xué)臨床研究尚處于不成熟階段，尤其對(duì)于西醫(yī)領(lǐng)域。隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來(lái)，就醫(yī)人數(shù)越來(lái)越多，臨床上使用的醫(yī)療技術(shù)、醫(yī)療設(shè)備的提高、完善，特別是EDC(電子病歷報(bào)告)的廣泛應(yīng)用，大樣本量所帶來(lái)的觀察性研究越來(lái)越重要，隨著運(yùn)用的普及，它將對(duì)西醫(yī)臨床實(shí)踐起到至關(guān)重要的作用?？梢灶A(yù)計(jì)，RWS 將在未來(lái)幾年發(fā)揮越來(lái)越大的作用。在此基礎(chǔ)上，要建立一套更接近臨床真實(shí)條件的方法體系，需要擁有扎實(shí)的理論、先進(jìn)的技術(shù)，最新的理念，跨領(lǐng)域合作，實(shí)現(xiàn)共同發(fā)展。