李 安 瞿榮蘭 鐘駿慧 樊 藝 羅真春

（重慶市中醫(yī)院，重慶 400021）

膿毒癥是感染引起宿主反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙，免疫抑制能夠?qū)е虏∏檫M(jìn)一步的惡化，為膿毒癥患者死亡的主要原因[1]。中醫(yī)學(xué)對(duì)膿毒癥的主要治療思路為扶助正氣，清除內(nèi)外之邪，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的免疫治療方法類似[2-3]。三仙湯是由仙茅、淫羊藿與仙鶴草組成，為河南名醫(yī)干祖望先生常用補(bǔ)虛扶正方劑，曾被其戲稱為中藥“小激素”。該方具有補(bǔ)虛扶正、益氣提神的作用。參芪扶正注射液的主要成分為黃芪、黨參，具有升陽固脫、益氣固表、甘溫除熱等功效。本研究主要探討了膿毒癥患者在西醫(yī)規(guī)范化治療的基礎(chǔ)上給予三仙湯聯(lián)合參芪扶正注射液，對(duì)患者免疫功能的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）：規(guī)范與實(shí)踐》[4]：機(jī)體器官功能障礙；序貫器官功能衰竭評(píng)分（SOFA評(píng)分）≥2分；低血壓（MAP<65 mmHg），補(bǔ)液無法糾正，需使用血管活性藥物；血乳酸>2 mmol/L。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)辨證分為虛實(shí)夾雜證。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡19～75歲；符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；本次研究經(jīng)院倫理委員會(huì)討論批準(zhǔn)進(jìn)行，患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤18歲者；患有晚期惡性腫瘤、原發(fā)性免疫缺陷病、多發(fā)傷、重型顱腦損傷以及對(duì)本研究用藥過敏者；中途放棄治療或數(shù)據(jù)不全者。

1.2 臨床資料 選取2016年1月至2019年1月期間本院收治的膿毒癥患者70例。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組各35例。觀察組男性18例，女性17例；平均年齡（64.32±6.55）歲；感染原發(fā)部位為肺部16例，肺腔11例，泌尿系統(tǒng)3例，皮膚軟組織3例，多發(fā)傷2例。對(duì)照組男性16例，女性19例；平均年齡（65.13±6.04）歲；感染原發(fā)部位為肺部15例，腹腔11例，泌尿系統(tǒng)4例，皮膚軟組織3例，多發(fā)傷2例。兩組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）

1.3 治療方法 所有入組患者均參照《嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克的治療指南》[5]進(jìn)行規(guī)范化治療。主要包括廣譜抗生素使用、液體復(fù)蘇治療、外科手術(shù)、器官功能支持、替代治療、糾正水/電解質(zhì)紊亂等。觀察組患者在規(guī)范化治療基礎(chǔ)上給予三仙湯（方藥組成：仙茅、淫羊藿、仙鶴草各30 g。本院藥劑科中藥房提供藥材并代煎，每劑藥加1 000 mL水，煎取300 mL，每次口服或鼻飼100 mL，每日3次）聯(lián)合參芪扶正注射液（麗珠集團(tuán)利民制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19990065）250 mL靜滴，每日1次。兩組療程均為10 d。

1.4 觀察項(xiàng)目 分別于入ICU第1日、第3日、第7日、第10日，檢測(cè)各組急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分（APACHEⅡ評(píng)分）、SOFA評(píng)分；清晨抽取外周血，ELI?SA法檢測(cè)外周血中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）水平；散射比濁法檢測(cè)外周血中免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）水平；流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血中T淋巴細(xì)胞亞群。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，兩樣本均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多個(gè)樣本均數(shù)間比較采用單因素方差分析。計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA評(píng)分比較 見表1。單因素方差分析結(jié)果顯示，兩組各觀察時(shí)間點(diǎn)間的APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）。兩組第7日、第10日的APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分均明顯低于第1日，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。觀察組第7日、第10日的APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA評(píng)分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA評(píng)分比較（分，±s）

與本組第1日比較，??P＜0.01；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，△△P＜0.01。下同

組別觀察組（n=35）對(duì)照組（n=35）時(shí)間第1日第3日第7日第10日第1日第3日第7日第10日APACHEⅡ評(píng)分21.45±2.30 20.72±2.06 17.66±1.57**△△11.54±1.22**△△21.43±2.07 21.31±2.11 19.32±1.65**14.20±1.26**SOFA評(píng)分8.82±1.01 8.15±1.23 5.20±0.56**△△3.15±0.44**△△8.85±1.02 8.23±1.03 7.15±0.78**4.62±0.51**

2.2 兩組治療前后外周血細(xì)胞因子水平比較 見表2。兩組治療后不同時(shí)間點(diǎn)，外周血中TNF-α、IL-6水平均較第1日時(shí)有不同程度的下降（P＜0.05）。觀察組第3日、第7日、第10日的外周血TNF-α水平均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。觀察組第7日、第10日的外周血IL-6水平均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組治療后外周血中IL-10水平較第1日時(shí)無明顯改變（P＞0.05）。

表2 兩組治療前后外周血細(xì)胞因子水平比較（ng/L，±s）

表2 兩組治療前后外周血細(xì)胞因子水平比較（ng/L，±s）

與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，△P＜0.05。下同

組別觀察組（n=35）對(duì)照組（n=35）IL-10 177.62±20.23 177.41±18.66 173.25±18.46 171.32±17.25 177.13±18.56 177.04±18.54 173.43±18.55 172.45±18.47時(shí)間第1日第3日第7日第10日第1日第3日第7日第10日TNF-α 240.51±23.04 221.41±19.47**△△204.52±19.96**△△180.54±20.21**△△241.33±23.47 235.56±24.18 218.06±22.17**205.56±20.98**IL-6 4.43±0.32 4.31±0.37 3.62±0.23**△3.21±0.26**△4.45±0.47 4.35±0.39 3.74±0.21**3.34±0.23**

2.3 兩組治療前后外周血中免疫球蛋白比較 見表3。兩組治療后各時(shí)間點(diǎn)外周血IgA、IgG、IgM水平與第1日比，均有不同程度的升高（P＜0.05）。觀察組第3日、第7日、第10日外周血IgA水平、第7日、第10日外周血IgG水平均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表3 兩組治療前后外周血IgA、IgG、IgM水平比較（g/L，±s）

表3 兩組治療前后外周血IgA、IgG、IgM水平比較（g/L，±s）

組別 時(shí)間IgA IgG IgM觀察組（n=35）對(duì)照組（n=35）第1日第3日第7日第10日第1日第3日第7日第10日1.65±0.12 2.41±0.21**△△2.93±0.23**△△2.68±0.21**△1.67±0.15 2.26±0.19**2.71±0.20**2.57±0.22**10.32±1.59 10.69±1.32 12.80±1.54**△△13.91±1.47**△△10.11±1.09 10.35±1.11 10.37±1.27 10.29±1.15 0.88±0.11 0.93±0.12 1.26±0.10**1.33±0.14**0.89±0.09 0.93±0.11 1.23±0.13**1.29±0.11**

2.4 兩組治療前后外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較 見表4。兩組治療后不同時(shí)間點(diǎn)CD4+T細(xì)胞數(shù)、CD4+/CD8+比值較第1日有不同程度的升高，CD8+T細(xì)胞數(shù)較第1日有不同程度的降低（P＜0.05）。觀察組第7日、第10日CD4+T細(xì)胞百分比、CD4+/CD8+比值明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。兩組治療后各時(shí)間點(diǎn)的CD8+T細(xì)胞百分比無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

表4 兩組治療前后外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較（±s）

表4 兩組治療前后外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較（±s）

組別觀察組（n=35）對(duì)照組（n=35）時(shí)間第1日第3日第7日第10日第1日第3日第7日第10日CD4+T細(xì)胞（%）32.79±2.69 32.07±2.78 38.78±3.34**△△40.66±3.06**△32.75±3.06 30.99±3.14 35.87±3.47**38.96±3.84**CD8+T細(xì)胞（%）27.28±2.11 27.50±2.06 25.56±2.23**25.90±2.41**27.15±2.64 27.56±2.66 25.61±2.47**25.80±2.28**CD4+/CD8+1.20±0.11 1.17±0.12 1.52±0.11**△△1.57±0.11**△1.20±0.14 1.12±0.10 1.41±0.12**1.51±0.11**

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年有超過1 800萬嚴(yán)重膿毒癥病例，還以每年1.5%～8.0%的速度上升，全球每天約14 000人死于其并發(fā)癥[6]。研究證實(shí)，免疫抑制為膿毒癥患者死亡的主要原因，免疫系統(tǒng)受損不僅使感染得不到有效控制，也增加了繼發(fā)感染的發(fā)生率，導(dǎo)致病情進(jìn)一步的惡化[7]。膿毒癥發(fā)病時(shí)，患者機(jī)體內(nèi)各種細(xì)胞因子釋放、形成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，炎癥反應(yīng)與相應(yīng)的抑炎機(jī)制共存，免疫系統(tǒng)呈現(xiàn)紊亂的狀態(tài)[8]。相關(guān)研究證實(shí)，異常增加的細(xì)胞因子對(duì)機(jī)體免疫反應(yīng)呈現(xiàn)負(fù)向調(diào)控作用，是病情進(jìn)一步惡化的主要原因[9]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，膿毒癥的病因在于外感六淫毒邪，導(dǎo)致內(nèi)生熱毒、瘀血、氣機(jī)逆亂、虛實(shí)夾雜[10]。機(jī)體遭受邪氣侵襲時(shí)會(huì)出現(xiàn)正氣受損，膿毒癥病程中存在正氣虧虛。因此，扶助正氣、恢復(fù)正氣為膿毒癥的主要治則。益氣、扶正貫穿于膿毒癥治療的整個(gè)過程中[11]。而中醫(yī)正氣的作用也與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的免疫治療方法相類似，主要治療思路是通過恢復(fù)正氣，清除內(nèi)外之邪，維持機(jī)體健康[12]。三仙湯配方比例大概是：淫羊藿12～20 g，仙茅4～12 g；仙鶴草12～40 g。用于扶正補(bǔ)虛，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)叫提高免疫力，凡無外邪的各種疾病而神疲怠惰者，都可使用。淫羊藿性溫，味辛，入肝、腎經(jīng)?！侗静菥V目》記載淫羊藿“益精氣，堅(jiān)筋骨，補(bǔ)腰膝，強(qiáng)心力”。仙茅性溫，味甘、辛，入腎肝二經(jīng)，有補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋骨、祛濕寒、明目、益精止血、解毒消腫之能。仙鶴草性味苦澀而平，除用于收斂止血外，還能強(qiáng)壯扶正補(bǔ)虛。參芪扶正注射液的主要成分為黃芪、黨參，具有升陽固脫、益氣固表、甘溫除熱等功效[13]。黨參補(bǔ)中益氣，養(yǎng)血生津[14]；黃芪排膿止痛、活血生血、補(bǔ)氣升陽[15]。本研究結(jié)果顯示，對(duì)膿毒癥患者在規(guī)范化治療的基礎(chǔ)上給予參芪扶正注射液，治療第7天、第10天的APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分均明顯低于單純西醫(yī)治療?？梢姡褂脜④畏稣⑸湟耗軌蛱岣吣摱景Y患者整體的健康狀況，降低對(duì)機(jī)體器官功能的損害。

IL-6為機(jī)體重要的促炎性細(xì)胞因子，TNF-α是參與炎癥反應(yīng)多個(gè)環(huán)節(jié)的免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)。研究證實(shí)，IL-6、TNF-α能夠在一定程度上反映膿毒癥患者的機(jī)體炎癥反應(yīng)程度[16]，對(duì)患者的預(yù)后也有一定的預(yù)測(cè)作用。IL-10是機(jī)體抑制性細(xì)胞因子，有明顯的抗炎效果。本研究中，觀察組治療后外周血中的TNF-α、IL-6水平下降程度均較對(duì)照組明顯，表明三仙湯聯(lián)合參芪扶正注射液對(duì)膿毒癥患者機(jī)體非特異性免疫的積極調(diào)節(jié)作用。免疫球蛋白能夠通過識(shí)別和吞噬抗原、抑制炎癥因子等機(jī)制發(fā)揮積極的免疫調(diào)節(jié)作用。本研究中，觀察組治療后外周血中的IgA、IgG水平均明顯高于對(duì)照組，可見三仙湯聯(lián)合參芪扶正注射液能夠積極調(diào)節(jié)膿毒癥患者體液免疫功能。T淋巴細(xì)胞凋亡是引起膿毒癥患者發(fā)生免疫功能紊亂的主要原因，CD4+/CD8+比值在一定程度上能夠反映膿毒癥患者免疫抑制的程度，當(dāng)機(jī)體免疫功能下降時(shí)，CD4+/CD8+比值呈下降趨勢(shì)。本研究發(fā)現(xiàn)，三仙湯聯(lián)合參芪扶正注射液治療組能夠在一定程度上提升CD4+細(xì)胞比例，降低CD8+細(xì)胞比例，進(jìn)而提高CD4+/CD8+比值，從而調(diào)節(jié)膿毒癥患者的免疫狀態(tài)。

綜上所述，三仙湯聯(lián)合參芪扶正注射液能夠抑制促炎因子的過度釋放，減輕炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，改善膿毒癥患者免疫抑制的狀態(tài)。