陳虹升 岳曉雯 彭峰林

摘 ?要：為了探討運(yùn)動預(yù)適應(yīng)心肌保護(hù)作用與細(xì)胞自噬之間的關(guān)系，本文從運(yùn)動預(yù)適應(yīng)的心肌保護(hù)作用及其機(jī)制、運(yùn)動預(yù)適應(yīng)和心肌自噬調(diào)控這兩大方面進(jìn)行梳理和論述，最后得出結(jié)論：運(yùn)動預(yù)適應(yīng)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的適應(yīng)性保護(hù)，這種保護(hù)可能與很多因素有關(guān)，與此同時，適度水平的自噬對于心肌細(xì)胞來說也是一種內(nèi)源性細(xì)胞保護(hù)機(jī)制，可以對機(jī)體心肌缺血再灌注損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。

關(guān)鍵詞：運(yùn)動預(yù)適應(yīng) ?心肌保護(hù)作用 ?細(xì)胞自噬

中圖分類號：G804.2 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文章編號：2095-2813（2020）05（b）-0020-03

Abstract： In order to explore the relationship between myocardial protection and autophagy，this paper reviews and discusses the two aspects of Myocardial protective effect of exercise preconditioning and its mechanism，exercise preconditioning and regulation of autophagy. Finally，it concludes that exercise preconditioning can induce autophagy of myocardial cells through relative ischemia and hypoxia，and the moderate level of autophagy can protect the myocardial ischemia-reperfusion injury.

Key Words： Exercise preconditioning; Myocardial protection; Autophagy

心肌細(xì)胞是終末分化的細(xì)胞，具有極為有限的再生能力，因此，在個體的整個生命周期中保存成熟的心肌細(xì)胞對健康的生活有很大的幫助。運(yùn)動預(yù)適應(yīng)（exercise preconditioning，EP）是缺血預(yù)適應(yīng)（ischemic preconditioning，IP）的一種，通過短時間內(nèi)反復(fù)間歇性大強(qiáng)度的有氧運(yùn)動訓(xùn)練，激發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)應(yīng)激機(jī)制，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)，提高心肌對缺氧缺血損傷的耐受能力，從而對機(jī)體心肌起保護(hù)作用[1]。

運(yùn)動預(yù)適應(yīng)心肌保護(hù)作用的機(jī)制十分復(fù)雜，研究發(fā)現(xiàn)，自噬調(diào)控可能參與了運(yùn)動預(yù)適應(yīng)的心肌保護(hù)效應(yīng)[2]。細(xì)胞自噬（autophagy）廣泛存在于真核細(xì)胞中，作為細(xì)胞內(nèi)的一種自主性降解方式，對心肌細(xì)胞起一定程度的保護(hù)作用[3]。本文對運(yùn)動預(yù)適應(yīng)心肌保護(hù)作用與細(xì)胞自噬之間的關(guān)系進(jìn)行討論，以期為臨床上運(yùn)動訓(xùn)練治療和預(yù)防自噬有關(guān)的心臟疾病提供理論依據(jù)。

1 ?運(yùn)動預(yù)適應(yīng)的心肌保護(hù)作用

1.1 運(yùn)動預(yù)適應(yīng)對心肌產(chǎn)生保護(hù)的相關(guān)研究

運(yùn)動預(yù)適應(yīng)對心肌的保護(hù)作用主要體現(xiàn)在減小缺血再灌注后心肌梗死面積、抑制心肌細(xì)胞凋亡、促進(jìn)心肌舒張收縮功能恢復(fù)、降低心肌心律失常、防止心肌頓抑、減緩缺血心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷等方面[4]。

運(yùn)動預(yù)適應(yīng)減小缺血再灌注后心肌梗死面積。Yamashita等研究發(fā)現(xiàn)，提前給予缺血預(yù)處理的大鼠心肌梗死面積顯著減小[5]。與此同時，Domenech等發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動組缺血再灌注時冠狀動脈閉塞前即刻運(yùn)動可使梗死面積減少78%，冠狀動脈閉塞前24h運(yùn)動可使梗死面積減少46%[6]。

運(yùn)動預(yù)適應(yīng)抑制心肌細(xì)胞凋亡。有研究者發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動預(yù)適應(yīng)使大鼠力竭運(yùn)動時間延長，運(yùn)動組大鼠相較于安靜組心肌細(xì)胞凋亡和損傷情況減輕[7]。

1.2 運(yùn)動預(yù)適應(yīng)對心肌細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用的機(jī)制

運(yùn)動預(yù)適應(yīng)的機(jī)制與運(yùn)動誘導(dǎo)心肌細(xì)胞產(chǎn)生的適應(yīng)性保護(hù)兩者關(guān)系密切，這種適應(yīng)性心肌細(xì)胞保護(hù)可能與心肌細(xì)胞凋亡的抑制、抗氧化酶活性提高、心肌肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶活性提高、心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白表達(dá)改變、一氧化氮的作用，以及降低心肌凋亡基因表達(dá)和心肌ATP敏感鉀通道開放、熱休克蛋白產(chǎn)生、運(yùn)動訓(xùn)練引起機(jī)體腎上腺素受體的介導(dǎo)、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及其分子機(jī)制和一些遞質(zhì)產(chǎn)生的保護(hù)性效應(yīng)等因素有關(guān)[4，8]。

1.2.1 運(yùn)動預(yù)適應(yīng)抑制心肌細(xì)胞凋亡

作為心肌組織損傷的主要原因，心肌缺血再灌注時導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡主要是因為血細(xì)胞之間的相互作用。Domenech和Hoshida等研究表明，在運(yùn)動預(yù)適應(yīng)早期和延遲保護(hù)時相，心肌細(xì)胞凋亡的情況出現(xiàn)顯著的抑制和減少[5，6]。

1.2.2 運(yùn)動預(yù)適應(yīng)提高抗氧化酶活性

急性運(yùn)動過程中氧化應(yīng)激的程度取決于活性氧產(chǎn)生與清除之間的平衡。運(yùn)動過程中，大量活性氧的產(chǎn)生通過直接和間接兩方面對心肌細(xì)胞造成損傷，而運(yùn)動預(yù)適應(yīng)通過提高心肌抗氧化酶含量的方式，提高心臟的抗氧化能力[9]。

1.2.3 運(yùn)動預(yù)適應(yīng)改善線粒體功能

在運(yùn)動預(yù)適應(yīng)保護(hù)機(jī)制中，有學(xué)者指出，運(yùn)動預(yù)適應(yīng)通過激活心肌細(xì)胞缺血再灌注時線粒體的KATP通道可以減輕Ca2+的超載，進(jìn)而改善線粒體的功能，從而對心肌細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用[10]。

1.2.4 運(yùn)動預(yù)適應(yīng)引起心肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白表達(dá)改變

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在調(diào)控蛋白質(zhì)折疊方面發(fā)揮著重要作用。Martindale等發(fā)現(xiàn)心肌缺血再灌注會激活那些未折疊或者錯誤折疊的蛋白，通過解離的方式激活活化轉(zhuǎn)錄因子6（Activating transcription factor 6，ATF 6）誘導(dǎo)ERAD表達(dá)，抑制缺血再灌注損傷導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡[11]。

1.2.5 一氧化氮對心肌細(xì)胞的保護(hù)作用

一氧化氮可通過活性氧激活蛋白激酶C，進(jìn)而激活酪氨酸激酶的Src家族，使誘導(dǎo)型mRNA和蛋白表達(dá)上調(diào)，于此同時，上調(diào)其他心臟保護(hù)性蛋白，提高心肌對缺氧缺血的耐受能力[8]。

2 ?運(yùn)動預(yù)適應(yīng)和心肌自噬調(diào)控

運(yùn)動預(yù)適應(yīng)對心肌產(chǎn)生保護(hù)作用的同時，心肌細(xì)胞自噬在其中扮演著很重要的角色。細(xì)胞自噬是真核細(xì)胞利用溶酶體對細(xì)胞器及蛋白質(zhì)進(jìn)行降解的生物學(xué)過程，維持正常的心臟功能[12，13]。細(xì)胞自噬是細(xì)胞內(nèi)能量的來源，同時能維持能量代謝和細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、應(yīng)對應(yīng)激改變、清除無用或病理改變的細(xì)胞[14]。適度水平的自噬作為一種內(nèi)源性細(xì)胞保護(hù)機(jī)制，可以對心肌細(xì)胞起到保護(hù)作用;但自噬不足或過度自噬則會造導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡。

2.1 自噬對運(yùn)動預(yù)適應(yīng)心肌細(xì)胞保護(hù)作用的正調(diào)節(jié)

適度水平的細(xì)胞自噬可以對心肌細(xì)胞起到保護(hù)作用。Tam BT等對2月齡的大鼠進(jìn)行了為期5個月的經(jīng)常性運(yùn)動鍛煉，發(fā)現(xiàn)大鼠心肌的自噬通量并沒有提高，但LC3-Ⅱ的儲備量卻自適應(yīng)的增加了。這表明長期小強(qiáng)度習(xí)慣性的運(yùn)動可能在不上調(diào)心肌細(xì)胞自噬通量的情況下提高心肌細(xì)胞對自噬的耐受性，從而增強(qiáng)心肌功能[15]。

Huang等發(fā)現(xiàn)在缺血預(yù)處理心臟的區(qū)域，自噬體的數(shù)量迅速而顯著地增加，并有效減少了心肌梗死面積，他們用Tat-ATG5K130R作為抑制劑抑制自噬，減少了缺血預(yù)適應(yīng)對心臟的保護(hù)作用。除此之外，為了延長自噬在心臟保護(hù)中的潛在意義，還評估了3種結(jié)構(gòu)無關(guān)的心臟保護(hù)劑UTP、二氮嗪和雷諾嗪在HL-1細(xì)胞中誘導(dǎo)自噬的能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這三種藥物都能誘導(dǎo)自噬，抑制自噬可消除其對心臟的保護(hù)作用[16]。

孫其龍等研究發(fā)現(xiàn)，在運(yùn)動預(yù)適應(yīng)早期心肌保護(hù)效應(yīng)中，細(xì)胞自噬參與了運(yùn)動預(yù)適應(yīng)對運(yùn)動性心肌損傷的保護(hù)作用。早期運(yùn)動預(yù)適應(yīng)通過缺血缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞自噬，參與了力竭所致的心肌損傷的早期保護(hù)作用，但其本身并未導(dǎo)致明顯的心肌損傷[2]。

Campos JC的研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動誘導(dǎo)的自噬機(jī)制改善心力衰竭患者的線粒體生物能量，急性體內(nèi)自噬通量抑制足以緩解衰竭心臟運(yùn)動引起的線粒體氧化能力增加。揭示了運(yùn)動對恢復(fù)心力衰竭患者心臟自噬通量的潛在作用，這與線粒體質(zhì)量控制、生物能量學(xué)和心臟功能有關(guān)[17]。心肌細(xì)胞自噬還能降解某些異常蛋白，產(chǎn)生氨基酸和游離脂肪酸，供以細(xì)胞的發(fā)育與重建。此外，心肌細(xì)胞自噬在降解受損的細(xì)胞器和異常蛋白質(zhì)后能在缺氧的條件下產(chǎn)生ATP，用以維持心肌能量代謝。

2.2 自噬對運(yùn)動預(yù)適應(yīng)心肌細(xì)胞保護(hù)作用的負(fù)調(diào)節(jié)

然而，自噬對于運(yùn)動預(yù)適應(yīng)心肌細(xì)胞保護(hù)作用并不完全是正面的，適度水平自噬可以產(chǎn)生或增強(qiáng)這種保護(hù)作用，但自噬水平過高或不足則可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡。有研究表明，隨著應(yīng)激強(qiáng)度的增加，自噬反應(yīng)由自噬轉(zhuǎn)變?yōu)榈蛲鯷18]。孟昀晨等研究發(fā)現(xiàn)，雖然運(yùn)動誘導(dǎo)的心肌自噬對心臟起一定的保護(hù)作用，但運(yùn)動強(qiáng)度過大也會引起心肌自噬過度，從而導(dǎo)致心肌受損[19]。Liu等發(fā)現(xiàn)超負(fù)荷運(yùn)動通過誘導(dǎo)自噬和細(xì)胞凋亡引起心肌損傷，隨著運(yùn)動強(qiáng)度的增加，心肌細(xì)胞自噬和凋亡的作用越來越明顯，表現(xiàn)為自噬體數(shù)目增多，LC3-I I/I和Beclin-1表達(dá)水平升高，凋亡細(xì)胞增多，Bcl-2/Bax比值降低[20]。Meyer等人認(rèn)為，在心臟中，自噬主要通過清除蛋白質(zhì)聚集體和受損的細(xì)胞器，保護(hù)心臟免受饑荒、過度β-腎上腺素能刺激和缺血的影響，在細(xì)胞應(yīng)激期間作為一種促生存途徑發(fā)揮作用。然而，隨著刺激強(qiáng)度的增加，自噬導(dǎo)致斑塊細(xì)胞自噬死亡，是有害的[21]。

與此同時，自噬水平的降低同樣會導(dǎo)致運(yùn)動預(yù)適應(yīng)保護(hù)作用喪失。有研究者使用渥曼青霉素作為抑制劑減弱了運(yùn)動預(yù)適應(yīng)誘導(dǎo)的線粒體保護(hù)作用，但并未加強(qiáng)運(yùn)動預(yù)適應(yīng)本身造成的損傷。與此同時，在運(yùn)動預(yù)適應(yīng)早期保護(hù)時相，細(xì)胞自噬的抑制導(dǎo)致細(xì)胞一型前凋亡表型上升，線粒體保護(hù)喪失;在運(yùn)動預(yù)適應(yīng)的晚期保護(hù)時相，反而激活了凋亡性自噬，使心肌保護(hù)喪失[22]。

3 ?小結(jié)與展望

綜上所述，運(yùn)動預(yù)適應(yīng)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞產(chǎn)生適應(yīng)性保護(hù)，其機(jī)制與很多因素有關(guān)，與此同時，適度水平的自噬對于心肌細(xì)胞來說也是一種內(nèi)源性細(xì)胞保護(hù)機(jī)制，可以對機(jī)體心肌缺血再灌注損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。因此，當(dāng)自噬介導(dǎo)運(yùn)動預(yù)適應(yīng)對心肌細(xì)胞來說，是否還有保護(hù)作用，如果是，那么自噬介導(dǎo)的運(yùn)動預(yù)適應(yīng)又是通過哪種或是哪些因素對于心肌細(xì)胞起到保護(hù)作用的。對以上問題的深入研究與探討，可以更加了解自噬介導(dǎo)的運(yùn)動預(yù)適應(yīng)調(diào)控心肌細(xì)胞的機(jī)制，為臨床上運(yùn)動訓(xùn)練治療和預(yù)防自噬有關(guān)的心臟疾病提供理論依據(jù)。

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