何瑩 韓鑫 藺詠梅 皇甫彤

目前，抗病毒干預(yù)在HBV-ACLF中應(yīng)用廣泛，由于替比夫定、拉米夫定耐藥率高，阿德福韋酯起效慢，臨床通常選擇耐藥率低，且見效快的恩替卡韋予以干預(yù)[1]。但目前研究認(rèn)為單一抗病毒療效欠佳，早期給予糖皮質(zhì)激素對炎性損傷、過強(qiáng)免疫反應(yīng)有抑制作用，能延緩或阻止疾病進(jìn)展為肝衰竭[2]。同時(shí)糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用也會導(dǎo)致潛在風(fēng)險(xiǎn)，如引發(fā)消化道潰瘍，或致HBV病毒復(fù)制增強(qiáng)，導(dǎo)致病情加重[3]。本研究旨在探討糖皮質(zhì)激素與抗病毒聯(lián)合用于HBV-ACLF的價(jià)值。

資料與方法

一、一般資料

自2016年6月納入西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬三二〇一醫(yī)院130例HBV-ACLF患者，持續(xù)收集2年患者資料，截止2018年6月，納入者進(jìn)行隨機(jī)平均分組，均為65例，分別為觀察組和對照組。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(一)納入標(biāo)準(zhǔn) ①診斷明確[4]；②HBsAg陽性持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月，既往無正規(guī)抗病毒治療史；③凝血酶原活動度為30%～40%；④生化檢查結(jié)合癥狀表現(xiàn)確診為HBV-ACLF；⑤將高膽紅素血癥、阻塞性黃疸、溶血性黃疸排除；⑥了解試驗(yàn)?zāi)康?、方法及可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，并知情同意。

(二)排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往無糖皮質(zhì)激素應(yīng)用史；②HBV-ACLF發(fā)病時(shí)間≥2周；③伴重度并發(fā)癥，如腹水、肝性腦病等；④伴有其他種類的病毒性肝炎；⑤惡性腫瘤。

三、治療方法

兩組保肝、胃黏膜保護(hù)劑、退黃、營養(yǎng)干預(yù)等處理。對照組行抗病毒干預(yù)，應(yīng)用恩替卡韋片0.5 mg，每日口服1次。觀察組應(yīng)用甲潑尼龍琥珀酸鈉每日1 mg/kg靜脈滴注，觀察總膽紅素等指標(biāo)變化情況，若上述指標(biāo)水平下降，且患者癥狀改善，提示激素干預(yù)有效，減量至20 mg，并給藥2 d，后以醋酸潑尼松片持續(xù)治療，每日0.5 mg/kg，1周后進(jìn)行減量，每次減5 mg，直到停止給藥，激素療程為8周。兩組抗病毒治療時(shí)間為1年。

四、觀察指標(biāo) (1)臨床療效：參考指南進(jìn)行療效評估[4]：顯效：肝功能檢測結(jié)果接近或恢復(fù)正常，腹脹、乏力等表現(xiàn)均消失，HBV-DNA改善或達(dá)正常范圍；有效：總膽紅素降低超過50%，臨床癥狀、肝功能好轉(zhuǎn)，HBV-DNA未增高；無效：肝功能、癥狀表現(xiàn)無改善。(2)療效指標(biāo)：觀察患者相關(guān)癥狀改善情況，包括乏力、納差、腹脹緩解時(shí)間。(3)T淋巴細(xì)胞：于干預(yù)前、干預(yù)12個(gè)月后各測1次，經(jīng)流式細(xì)胞分析儀測定CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。(4)不良反應(yīng)：觀察低鉀血癥、血糖異常、黑便、胃部不適發(fā)生情況。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組臨床療效比較

觀察組73.85%(48/65)總有效率顯著高于對照組87.69%(57/65，P<0.05)。

二、兩組癥狀緩解比較

觀察組各癥狀緩解時(shí)間：納差[(3.01±0.64)d]、乏力[(4.19±0.71)d]、腹脹[(4.09±0.26)d]緩解時(shí)間較對照組[(5.62±0.89)d、(7.31±1.43)d、(7.42±1.68)d]縮短(P<0.05)。

三、兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較

除CD8+降低外，其他T淋巴細(xì)胞亞群相關(guān)指標(biāo)與同組治療前均上調(diào)(P<0.05)，組間比較亦表現(xiàn)出相似結(jié)果，以觀察組改善更為顯著(P<0.05)。見表2。

四、兩組不良反應(yīng)類型比較

對照組有1例(1.54%)低鉀血癥，1例(1.54%)胃部不適，不良反應(yīng)率為3.08%。觀察組2例(3.08%)低鉀血癥，1例(1.54%)血糖異常，3例(4.62%)黑便，不良反應(yīng)率為9.23%。組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素結(jié)合抗病毒干預(yù)能提高總體療效，且縮短癥狀緩解時(shí)間。本研究選用恩替卡韋對患者進(jìn)行抗病毒治療，該藥對HBV有選擇抑制作用?？煽刂艸BV DNA的合成與復(fù)制[5]。恩替卡韋吸收性良好，且耐藥株較少見，安全可靠。目前，糖皮質(zhì)激素在HBV-ACLF中的應(yīng)用尚存在爭議，由于其可能引起感染、鈣磷代謝異常、消化道出血等不良反應(yīng)，導(dǎo)致其使用受限[6]。糖皮質(zhì)激素可充分發(fā)揮其對過強(qiáng)免疫反應(yīng)的抑制作用，阻斷壞死途徑，減輕病變程度[7]。因此，觀察組方案取得的效果更加滿意。

表2 兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較(±s)

注：與治療前比較，*P<0.05

免疫功能低下是HBV-ACLF患者常見的機(jī)體表現(xiàn)[8]。本研究發(fā)現(xiàn)兩組經(jīng)治療免疫功能均有所改善，提示通過治療可矯正HBV-ACLF患者體內(nèi)的免疫紊亂，而觀察組效果更佳。研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素對T淋巴細(xì)胞發(fā)揮一定保護(hù)作用，可通過下調(diào)白介素1、白介素6等減輕炎癥[9]。筆者推測這可能是該藥調(diào)節(jié)免疫的機(jī)制。筆者發(fā)現(xiàn)兩組不良反應(yīng)率比較未見顯著差異，表明糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用未增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，安全性高。提示在患者無糖皮質(zhì)激素禁忌證的情況下，合理調(diào)整給藥療程、劑量，總體安全性高。