劉英華 高曉麗 張小坤 謝明 劉亞寧 崔慎情

(華北石油管理局總醫(yī)院心內(nèi)科，河北 任丘 062552)

隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程的加速，冠心病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心臟瓣膜和血管退行性變化等疾病日益增多，心力衰竭的發(fā)病率也逐年增加。在老年人群中慢性心力衰竭(CHF)患病率已達(dá)到10%以上，我國(guó)30% CHF患者合并存在腎功能不全，心血管病發(fā)病率和病死率與腎功能減退密切相關(guān)〔1〕。因此，心腎綜合征(CRS)的概念近年來越來越受到醫(yī)學(xué)界重視。CRS是指心臟和腎臟兩個(gè)器官中一個(gè)器官的急、慢性功能不全導(dǎo)致另一個(gè)器官的急、慢性功能障礙，不能進(jìn)行代償，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致心腎功能共同損害的臨床綜合征。臨床上老年患者CRS發(fā)病率、病死率均高，治療難度大，由于目前對(duì)其發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚不完全清楚，治療效果不佳，加之病情較重，預(yù)后很差等〔2〕，故尋求積極的最佳治療方案措施進(jìn)行干預(yù)具有重要的臨床意義。本研究在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上給予呋塞米、多巴胺、重組人腦利鈉肽(rhBNP)聯(lián)合持續(xù)靜脈泵入，觀察其對(duì)患者相關(guān)心腎功能指標(biāo)的影響，評(píng)價(jià)其臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2016年6月至2018年12月就診于華北石油管理局總醫(yī)院的Ⅱ型CRS老年患者100例，年齡≥70歲。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組：對(duì)照組50例，男22例，女28例；平均年齡(75.8±3.26)歲，病程2.5～10.0年；基礎(chǔ)疾病：高血壓性心臟病15例，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病21例，老年性心肌病4例，老年瓣膜性心臟病10例，美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)17例，Ⅲ級(jí)24例，Ⅳ級(jí)9例。觀察組50例，男20例，女30例；平均年齡(74.4±1.95)歲，病程2.3～13.0年；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕盒孕呐K病13例，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病24例，老年性心肌病5例，老年瓣膜性心臟病8例。NYHA分級(jí)：Ⅱ級(jí)15例，Ⅲ級(jí)27例，Ⅳ級(jí)8例。兩組患者性別、年齡、病程、原發(fā)病、NYHA分級(jí)等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有臨床可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：CRS診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2008年威尼斯會(huì)議急性透析質(zhì)量改善會(huì)議共識(shí)制定的Ⅱ型CRS診斷標(biāo)準(zhǔn)〔3〕。心功能分級(jí)參照NYHA分級(jí)為Ⅱ級(jí)～Ⅳ級(jí)〔4〕。左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%，血肌酐(Scr)≥133 μmol/L或Scr升高絕對(duì)值≥26.5 μmol/L，腎小球?yàn)V過率(GFR)<60 ml/(min·1.73 m2)。心力衰竭病程≥6個(gè)月及腎功能不全病程≥3個(gè)月；患者依從性良好，能嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥，接受定期隨訪，自愿參加本研究，簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患有先天性心臟病或原發(fā)腎臟疾病及腎臟結(jié)構(gòu)異常者，高死亡風(fēng)險(xiǎn)因素如心源性休克、嚴(yán)重心律失常、心包填塞、急性心肌梗死、嚴(yán)重瓣膜病、嚴(yán)重高血壓者；血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，心率<60次/min及血壓<90/60 mmHg者；血液系統(tǒng)疾病、腦血管疾病、惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者；嚴(yán)重肝功能不全及肝損害嚴(yán)重者；精神異常、老年癡呆不能合作者；過敏體質(zhì)及相關(guān)藥物過敏者。

1.2治療方法 對(duì)照組：進(jìn)行健康教育，提高用藥及治療依從性；臥床休息，避免過度活動(dòng)，低流量吸氧，易消化、清淡、低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食。祛除誘因和治療原發(fā)病，針對(duì)心功能不全給予利尿劑口服或靜脈注射、洋地黃制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、硝酸酯制劑；對(duì)腎功能不全患者給予相應(yīng)的改善腎功能治療，基礎(chǔ)疾病如冠狀動(dòng)脈硬化加用他汀類藥物，高血壓者酌情加用鈣通道阻滯劑(CCB)類等、硝酸酯類、硝普鈉，降壓藥物；如有異常根據(jù)基礎(chǔ)病因的不同酌情調(diào)整治療方案。觀察組：在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予小劑量呋塞米、多巴胺、rhBNP持續(xù)微量泵入。多巴胺(陜西京西藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：2 μg；批號(hào)：20180106)，5 μg/(kg·min)持續(xù)微靜脈泵入，呋塞米(山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：20 mg，批號(hào)：20183002)，100 mg靜脈泵入，泵速5 mg/h，若尿量24 h>2 000 ml則停止泵注。凍干rhBNP(成都諾迪康生物制藥有限公司，規(guī)格：0.5 mg；批號(hào)：20171460)，開始1.5 μg/kg靜脈推注后以維持劑量0.007 5 μg/(kg·min)微靜脈泵入。治療期間密切監(jiān)測(cè)患者的血壓、心率、尿量及生命體征變化，復(fù)查電解質(zhì)并維持其平衡，治療7 d為1個(gè)療程并評(píng)價(jià)療效。

1.3觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

1.3.1心臟及腎臟血流超聲檢查 由同一位有經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)超聲科醫(yī)生操作，使用同一臺(tái)彩色多普勒超聲心動(dòng)儀檢查，探頭頻率3.5～4.5 MHz。分別于入院當(dāng)天及治療后第8天檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、每搏輸出量(SV)；雙側(cè)腎動(dòng)脈內(nèi)徑(D)、腎動(dòng)脈收縮期峰值流速(PSV)、腎動(dòng)脈舒張末期流速(EDV)，時(shí)間速度計(jì)分(VTI)，并依公式計(jì)算：腎血流量(V)=(D/2)2×VTI×HR(心率)，腎動(dòng)脈血流阻力指數(shù)(RRI)=(PSV-EDV)/PSV。

1.3.2血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè) 兩組患者分別在入院當(dāng)天及治療后第8天清晨空腹采集5 ml靜脈血，離心分離血清，采用奧斯巴林全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、肌鈣蛋白(cTn)T、肌紅蛋白(MYO)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)。采用日立全自動(dòng)生化分析檢測(cè)血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑(Cys)C、Scr、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)。采用羅氏全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血清丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮(NO)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。

1.3.3臨床療效評(píng)價(jià) 根據(jù)患者呼吸困難程度、肺部濕啰音、心率、尿量、水腫、6 min步行距離、NYHA分級(jí)、NT-proBNP和Scr等指標(biāo)判斷心腎功能改善情況。顯效：胸悶、氣短、心悸癥狀顯著改善，肺部啰音顯著減少或消失，下肢水腫顯著減輕或消失，NYHA分級(jí)級(jí)別提高≥2級(jí)，NT-proBNP降低>50%，Scr下降≥50%，24 h尿量>1 000 ml。有效：臨床癥狀及體征所改善緩解，NYHA分級(jí)級(jí)別提高≥1級(jí)，NT-proBNP降低30%～49%，Scr下降≥20%，24 h尿量>800 ml。無效：臨床癥狀及體征不變或加重，病情甚至出現(xiàn)加重或死亡現(xiàn)象，NYHA分級(jí)無明顯改善，NT-proBNP降低<30%，24 h尿量<500 ml，肌酐進(jìn)行性升高。治療總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.3.4不良反應(yīng) 治療期間密切觀察記錄患者的不良反應(yīng)情況，包括血管炎癥、惡心、嘔吐、少尿、心律失常、電解質(zhì)紊亂、休克、發(fā)熱、血壓下降等。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較 兩組治療后心臟LVESD、LVEDD均明顯低于治療前(均P<0.05)，而LVEF、SV明顯高于治療前(均P<0.05)，觀察組心臟超聲指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(均P<0.05)，見表1。兩組治療后腎臟血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)D、V均明顯高于治療前(P均<0.05)，而RRI明顯低于治療前(P<0.05)，觀察組腎臟超聲血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(均P<0.05)，見表2。

表1 兩組治療前后心臟超聲指標(biāo)比較

與對(duì)照組比較:1)P<0.05；與治療前比較：2)P<0.05；下表同

表2 兩組腎臟超聲血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較

2.2兩組治療前后心功能血清學(xué)指標(biāo)比較 兩組治療后NT-proBNP、cTnT、MYO、CK-MB水平均明顯低于治療前(均P<0.05)，觀察組心功能血清學(xué)指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組心功能血清學(xué)指標(biāo)比較

2.3兩組治療前后腎功能血清學(xué)指標(biāo)比較 兩組治療后CysC、Scr、BUN、UA水平均明顯低于治療前(均P<0.05)，觀察組腎功能血清學(xué)指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后腎功能血清學(xué)指標(biāo)比較

2.4兩組治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較 兩組治療后MDA、hs-CRP水平均明顯低于治療前(均P<0.05)，而治療后SOD、NO水平均明顯高于治療前(均P<0.05)，觀察組氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較

2.5兩組臨床療效比較 觀察組臨床治療總有效率明顯高于對(duì)照組(均P<0.05)。見表6。

表6 兩組臨床療效比較〔n(%)，n=50〕

2.6不良反應(yīng) 對(duì)照組有1例輸液處血管靜脈炎，觀察組2例輸液處血管靜脈炎，2例食欲減退、惡心，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，兩組均未出現(xiàn)嘔吐、心律失常、休克、發(fā)熱、血壓下降等嚴(yán)重不良反應(yīng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

近年來，CRS的發(fā)病率不斷增加，臨床表現(xiàn)多樣，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療效果不佳，預(yù)后較差。慢性腎臟病(CKD)是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CHF是CKD患者最常見死亡原因，CKD通常被認(rèn)為是CHF發(fā)展到終末期的一種表現(xiàn)〔5〕。Ⅱ型CRS又稱為慢性CRS，是指慢性心功能不全導(dǎo)致的進(jìn)行性或持久的慢性腎臟病，發(fā)病率高，預(yù)后差〔6〕。心腎通過復(fù)雜的神經(jīng)-激素反饋調(diào)節(jié)機(jī)制及循環(huán)因素相互作用相互影響，心功能不全時(shí)通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、兒茶酚胺類物質(zhì)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖和血管壁纖維化，加速腎血管收縮，腎組織缺氧，腎血流量下降，腎小球及間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致腎功能不全〔7〕。腎血流量下降，腎灌注不足，同時(shí)多種炎性介質(zhì)釋放，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，均導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步損害〔8〕。同時(shí)，慢性腎功能不全時(shí)常伴促紅細(xì)胞生成素(EPO)減少導(dǎo)致貧血，可加重心功能不全；另一方面腎臟纖維化導(dǎo)致腎功能不全，出現(xiàn)利尿劑抵抗、水鈉液體潴留，又進(jìn)一步加重心力衰竭〔9〕?？傊?，心腎功能不全互相影響促進(jìn)，惡性循環(huán)，加速疾病的進(jìn)展。

CRS治療的難點(diǎn)在于同時(shí)兼顧心臟和腎臟，控制心力衰竭時(shí)需充分利尿，而體液減少低灌注易引起腎功能惡化，如何維持二者之間的平衡是治療的關(guān)鍵〔10〕。rhBNP是通過重組DNA技術(shù)制成的治療心力衰竭的重要藥物，是RAAS的有效拮抗劑，心力衰竭終末期，BNP的產(chǎn)生無法代償機(jī)體的需要，通過合成的rhBNP，為心力衰竭后機(jī)體應(yīng)激產(chǎn)生的一種補(bǔ)充代償機(jī)制〔11〕。多巴胺是一種擬交感神經(jīng)藥，小劑量多巴胺具有強(qiáng)心利尿的作用。呋塞米為袢利尿劑，能抑制腎小管髄袢升支粗段Cl-的主動(dòng)重吸收，從而間接抑制Na+的再吸收而產(chǎn)生很強(qiáng)的利尿作用〔12〕。

NT-proBNP主要由心室心肌細(xì)胞合成分泌，半衰期長(zhǎng)、穩(wěn)定性好，不受生理影響，靈敏度和特異度更高，更能反映心功能受損情況，NT-proBNP水平還受腎功能的影響〔13〕。CysC是反映腎功能狀況的特異性指標(biāo)，組織特異性強(qiáng)，能被腎小球幾乎完全濾過，不被腎小管分泌，在近曲小管重吸收后被完全分解代謝〔14〕。因此CysC和NT-proBNP聯(lián)合是可以反映CRS患者心腎功能的標(biāo)志物。

本研究在常規(guī)利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)血管、ACEI、ARB、β受體阻滯劑等治療的基礎(chǔ)上給予呋塞米、多巴胺、rhBNP聯(lián)合持續(xù)靜脈泵入能顯著改善患者超聲心動(dòng)圖指標(biāo)、心、腎功能血清學(xué)、氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)，顯著提高臨床療效。其聯(lián)合用藥可能的作用機(jī)制：(1)rhBNP能夠結(jié)合血管平滑肌上表面的腦鈉肽受體，激活細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)，舒張血管平滑肌，擴(kuò)張小動(dòng)、靜脈，降低外周循環(huán)阻力，減輕心臟前后負(fù)荷，改善心功能。同時(shí)還能舒張腎臟入球小動(dòng)脈、刺激出球小動(dòng)脈收縮，從而增加GFR〔15〕。此外，rhBNP能夠顯著抑制RAAS激活，抑制腎素、血管緊張素、醛固酮的分泌，改善心肌重構(gòu)，延緩心腎組織纖維化，提高GFR。(2)小劑量多巴胺持續(xù)靜脈泵入可興奮心臟β1受體，增強(qiáng)心肌收縮力，升高血壓；同時(shí)激動(dòng)腎血管的多巴胺受體，使腎血管擴(kuò)張，增加腎血流量，提高GFR〔16〕。(3)呋塞米持續(xù)靜脈泵入可在腎小管作用位點(diǎn)持續(xù)保持有效藥物濃度，避免急性血容量減少和血壓降低引起腎臟低灌注，改善心功能，增強(qiáng)利尿效果，解除利尿劑抵抗。(4)聯(lián)合藥物應(yīng)用可穩(wěn)定、持久的控制血藥濃度，能夠抑制RAAS，維持血壓，擴(kuò)張腎血管，增加腎血流量，改善腎臟血流灌注，增加GFR，加強(qiáng)利尿等作用，同時(shí)增加心肌收縮力，減輕心臟前后負(fù)荷，進(jìn)而達(dá)到改善心腎功能的目的。同樣，張俊嶺等〔17〕研究觀察發(fā)現(xiàn)rhBNP、多巴胺、呋塞米靜脈滴注聯(lián)用能改善患者一般情況，尿量增加，SCr降低，內(nèi)生肌酐清除率(CCr)升高，Nt-proBNP降低，LVEF值提高，SV增加，心腎功能明顯改善，有益于CRS的治療。趙英雄等〔18〕研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)微量泵注射呋塞米聯(lián)合多巴胺能顯著改善CRS患者心功能及生化標(biāo)志物。

綜上，呋塞米、多巴胺、rhBNP聯(lián)合持續(xù)靜脈泵入能顯著改善Ⅱ型CRS患者心腎功能，有較好的臨床治療效果。但長(zhǎng)期的效果有待進(jìn)一步大規(guī)模的臨床試驗(yàn)證實(shí)。同時(shí)，未來應(yīng)開展更多的多中心、大樣本及高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以為其臨床應(yīng)用提供進(jìn)一步的循證依據(jù)。