侯 鑫，郎小娥，薛曉燕，何 瀟，梁 瑛，柴 娜，侯欽強(qiáng)

（1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院）

精神分裂癥是一種復(fù)發(fā)率高、致殘率高和疾病負(fù)擔(dān)重的慢性重型精神疾病，其表現(xiàn)主要包括陽性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知功能受損。75%～85%的精神分裂癥病人有認(rèn)知功能受損，而且在精神病癥狀發(fā)作前某些認(rèn)知功能領(lǐng)域已經(jīng)出現(xiàn)下降并且在疾病發(fā)展過程中逐漸惡化[1]。眾多學(xué)者認(rèn)為,認(rèn)知功能的恢復(fù)程度與精神分裂癥病人的預(yù)后以及社會適應(yīng)能力、生活質(zhì)量呈正相關(guān)。目前,精神分裂癥的病因尚未明確。既往多項(xiàng)研究表明,精神分裂癥病人存在前額葉皮層下血流量降低，從而產(chǎn)生了陰性癥狀和認(rèn)知功能缺陷[2-4]。血液流變學(xué)主要研究血液的流動性、聚集性、凝固性和血細(xì)胞變形性等，其指標(biāo)反映了血液和血細(xì)胞的流變性質(zhì)。血液流變學(xué)異常是一些疾病的病理變化特征，在臨床作為疾病的提示性指標(biāo)，引起臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注。目前,國內(nèi)外少有文獻(xiàn)報(bào)道首發(fā)未用藥精神分裂癥（first-episode schizophrenia,FES）病人的血液流變學(xué)指標(biāo)高于健康人群[5-6]。經(jīng)檢索，對于FES 的精神癥狀和認(rèn)知缺陷癥狀與血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性未見報(bào)道。本研究首次探討FES 的精神癥狀、認(rèn)知缺陷癥狀與血液流變學(xué)之間的相互關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018 年9 月—2019 年10 月在山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科門診治療的80 例FES 病人為病例組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡為18～45 歲；②首次發(fā)病，未接受精神科藥物治療或物理治療；③符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第4 版(DSM-Ⅳ)中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(PANSS＞60 分)；④病人能配合檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有其他精神疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病、甲狀腺疾病、血液系統(tǒng)疾病或心腦血管等重大疾病者；②有糖尿病、心臟疾病家族史；③妊娠期或哺乳期婦女；④既往有藥物治療史、乙醇或其他精神活性物質(zhì)濫用史；⑤近3 個月服用任何內(nèi)科治療藥物（如阿司匹林等抑制血小板聚集的藥物或他汀類降脂藥等）；⑥近2 周內(nèi)有創(chuàng)傷、感染和發(fā)熱等病人。招募與病例組匹配的健康志愿者76 人作為對照組。本研究已通過山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，且征得所有研究對象本人或其法定監(jiān)護(hù)人的知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 血液流變學(xué)指標(biāo)的測定 所有入組人員均在入組后第2 天早上空腹采集靜脈血，采用北京眾馳偉業(yè)科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)的Zl9600 系列全自動血液流變學(xué)測試儀檢測血液流變學(xué)18 項(xiàng)指標(biāo)。

1.2.2 精神癥狀評估 FES 病人入組后由本科室經(jīng)過一致性評估培訓(xùn)的主治醫(yī)師采用陽性與陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS）評估病人精神癥狀,包括陽性癥狀相關(guān)項(xiàng)目、陰性癥狀相關(guān)項(xiàng)目、一般精神病理相關(guān)項(xiàng)目和補(bǔ)充項(xiàng)目4 個維度，評分越高，表示癥狀越重。用重復(fù)性成套神經(jīng)心理狀態(tài)測驗(yàn)(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status,RBANS)評定所有入組人員認(rèn)知功能，包括即刻記憶、語言功能、注意、延遲記憶、視覺廣度5 個部分，分?jǐn)?shù)越低提示認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用t 檢驗(yàn)比較血液流變學(xué)指標(biāo)的差異；采用Pearson 相關(guān)分析對病人血液流變學(xué)指標(biāo)水平與認(rèn)知功能、精神病性癥狀間的相關(guān)性進(jìn)行分析；采用多元線性回歸模型分析血液流變學(xué)指標(biāo)對PANSS 量表、RBANS 量表分值的影響。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料分析 采用病例對照研究方法，對80 例病人及76 名健康對照者進(jìn)行入組研究，結(jié)果顯示，兩組受試者在年齡、性別、教育年限、體質(zhì)指數(shù)（BMI）方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；認(rèn)知功能量表各維度評分中，病例組評分低于對照組(均P＜0.001)；病例組病程為(2.12±1.80)個月，PANSS 陽性癥狀為(28.03±7.25)分，PANSS 陰性癥狀為(26.56±6.91)分，PANSS 總分為(114.31±15.90)分。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 血液流變學(xué)指標(biāo)比較 因不同性別血液流變學(xué)指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)值不同，故本研究將男性、女性的血液流變學(xué)指標(biāo)分開討論。男性病例組分別在全血黏度、全血還原黏度和紅細(xì)胞聚集等方面高于男性對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；男性病例組與男性對照組在血漿黏度、紅細(xì)胞沉降率方程K 值和紅細(xì)胞變形指數(shù)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；女性病人的全血黏度、全血還原黏度和紅細(xì)胞指數(shù)水平高于女性對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；而女性病例組和女性健康對照組血漿黏度、血細(xì)胞比容、紅細(xì)胞沉降率和紅細(xì)胞沉降率方程K 值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖1。

圖1 兩組不同性別病人血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.3 病例組中不同BMI、年齡段、病程和吸煙病人血液流變學(xué)指標(biāo)水平 不同病程、是否吸煙的男性、女性病人的血液流變學(xué)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；男性病人中BMI＞23.9 kg/m2的全血黏度水平高于BMI≤23.9 kg/m2的病人,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；18～34 歲與35～45 歲的男性病人比較，在全血還原黏度和紅細(xì)胞聚集指數(shù)水平方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05 或P＜0.01)；不同BMI 水平、不同年齡段女性病人全血黏度水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見圖2～圖5。

圖2 病例組中不同BMI 水平的病人血液流變學(xué)指標(biāo)比較

圖3 病例組中不同病程病人血液流變學(xué)指標(biāo)比較

圖4 病例組中吸煙與不吸煙病人血液流變學(xué)指標(biāo)比較

圖5 病例組中不同年齡段病人血液流變學(xué)指標(biāo)的比較

2.4 病人血液流變學(xué)指標(biāo)與PANSS 評分、RBANS 評分的相關(guān)性（見表2）

表2 病例組血液流變學(xué)指標(biāo)與PANSS 量表和RBANS 認(rèn)知量表的相關(guān)性（r 值）

表2 結(jié)果顯示，病例組病人PANSS 量表陽性癥狀評分與全血黏度低切、血細(xì)胞比容和全血低切相對指數(shù)呈正相關(guān)（P＜0.05）；PANSS 量表陰性癥狀評分與全血低切還原黏度、紅細(xì)胞電泳指數(shù)、紅細(xì)胞聚集指數(shù)呈正相關(guān)（P＜0.05 或P＜0.01）；PANSS 量表總分與全血高切還原黏度呈正相關(guān)（P＜0.01）；在RBANS 認(rèn)知量表中即刻記憶維度評分與全血黏度低切和血細(xì)胞比容呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；語言功能維度評分與全血黏度低切、中切和卡松黏度呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；注意維度與血漿黏度呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；延遲記憶評分與紅細(xì)胞聚集指數(shù)呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；RBANS 認(rèn)知量表總分與全血黏度和卡松黏度呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05 或P＜0.01）；而視覺廣度的認(rèn)知維度與血液流變學(xué)各指標(biāo)（表中省略此部分指標(biāo)）均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

經(jīng)過年齡、性別、BMI 的多因素校正后，病例組的全血黏度低切1∶00 分別與PANSS 陽性癥狀分呈正相關(guān)（P＜0.05），與認(rèn)知總分呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；紅細(xì)胞聚集指數(shù)分別與PANSS 陰性癥狀分呈正相關(guān)（P＜0.05），與延遲記憶呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；FES 認(rèn)知功能的語言維度與血液流變學(xué)指標(biāo)中的全血黏度低切5∶00（P＜0.05）和全血黏度中切30∶00 呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。

3 討論

本研究結(jié)果顯示：男性FES 病人除血漿黏度、紅細(xì)胞沉降率方程K 值和紅細(xì)胞變形指數(shù)外，其余血液流變學(xué)指標(biāo)均高于對照組健康人群；女性FES 除血漿黏度、血細(xì)胞比容、紅細(xì)胞沉降率和紅細(xì)胞沉降率方程K 值外，其余血液流變學(xué)指標(biāo)均高于對照組健康人群；同時研究還提示全血黏度與PANSS 陽性癥狀分之間呈正相關(guān)。FES 病人存在血液流變學(xué)異常也可能是因?yàn)椴∪吮换糜X妄想等陽性精神癥狀所困擾，陷入病態(tài)體驗(yàn)之中，處于應(yīng)激狀態(tài)，導(dǎo)致血液流變學(xué)指標(biāo)異常[5]。有研究報(bào)道，首發(fā)精神分裂癥病人存在血漿兒茶酚胺遞質(zhì)水平增高，使紅細(xì)胞的變形和聚集能力增強(qiáng)[7]。同時還有研究者認(rèn)為，首發(fā)精神分裂癥病人在未用藥前存在脂代謝紊亂，脂質(zhì)成分升高，導(dǎo)致紅細(xì)胞聚集能力增強(qiáng)，變形能力降低[6]。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，不同性別FES 病人的紅細(xì)胞聚集指數(shù)均高于對照組健康人群。本研究首次發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ES 的紅細(xì)胞聚集性與陰性癥狀呈正相關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，以陰性癥狀為主的慢性精神分裂癥病人的紅細(xì)胞聚集性顯著增強(qiáng)，并且陰性癥狀嚴(yán)重程度與紅細(xì)胞聚集性呈正相關(guān)[8]。Ponizovsky 等[9]發(fā)現(xiàn)，與以陽性癥狀為主的精神分裂癥病人相比，以陰性癥狀為主的精神分裂癥病人紅細(xì)胞細(xì)胞膜中飽和的鞘磷脂含量更高而不飽和的磷脂酰乙醇胺含量更低，這兩種物質(zhì)的含量直接影響紅細(xì)胞的聚集性，間接說明以陰性癥狀為主的精神分裂癥病人紅細(xì)胞聚集性更高。精神分裂癥病人存在即刻記憶與延遲記憶、言語功能、視覺廣度和注意等多維度的認(rèn)知功能損害。本研究首次探討了FES 的血液流變學(xué)指標(biāo)與其認(rèn)知功能的關(guān)系，結(jié)果顯示，F(xiàn)ES 全血黏度與認(rèn)知功能損害程度呈正相關(guān)，紅細(xì)胞聚集指數(shù)與延遲記憶的損害程度呈正相關(guān)；全血黏度低切5∶00 和全血黏度中切30∶00 與言語認(rèn)知功能維度的損害呈正相關(guān)；由此推測血液流變學(xué)的異?？赡芗又谾ES 延遲記憶和言語認(rèn)知功能受損。大量研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥病人常處于氧化應(yīng)激狀態(tài)中，導(dǎo)致大量氧化應(yīng)激產(chǎn)物如氧化亞氮（NO）等在體內(nèi)堆積，嚴(yán)重加重了其認(rèn)知功能的損害[10-12]。同時有研究發(fā)現(xiàn)，NO 水平與病人的言語和記憶功能受損程度呈正相關(guān)[12-13]，這可能是由于NO 作為N-甲基-D-天冬氨酸受體激活的第二信使參與調(diào)節(jié)谷氨酸和多巴胺的釋放[14]，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能缺陷。此外，NO 與紅細(xì)胞之間似乎也有相互作用：NO 可以調(diào)節(jié)紅細(xì)胞膜的變形能力，引起紅細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化損傷，使紅細(xì)胞變形性降低，細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞，從而使全血黏度和紅細(xì)胞聚集指數(shù)等血液流變學(xué)指標(biāo)異常；同時細(xì)胞膜受損的紅細(xì)胞又可以S-亞硝基血紅蛋白形式或通過脫氧血紅蛋白介導(dǎo)的亞硝酸鹽還原來增強(qiáng)NO 的生物活性[15]，提高體內(nèi)NO 的水平，反饋性升高全血黏度和紅細(xì)胞聚集指數(shù)等血液流變學(xué)指標(biāo)。另一方面，血液流變學(xué)指標(biāo)的升高將直接導(dǎo)致微血管對血流的抵抗力增強(qiáng)，所以，提出血液流變學(xué)指標(biāo)升高可能提示出現(xiàn)微循環(huán)受損。有研究表明，腦部微循環(huán)受損可導(dǎo)致血腦屏障和神經(jīng)血管單位被破壞，形成神經(jīng)退行性病變，從而可能導(dǎo)致認(rèn)知功能受損和精神病性癥狀[16]。

4 小結(jié)

本研究首次發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞聚集指數(shù)越高，F(xiàn)ES 的陰性癥狀越嚴(yán)重，認(rèn)知功能的延遲記憶維度損害越嚴(yán)重，全血黏度越高其認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重?？梢詾榫穹至寻Y病人的輔助診療提供理論依據(jù)。本研究的局限性在于只進(jìn)行了健康人群與FES 的橫向?qū)φ昭芯?，缺少FES 治療前后血液流變學(xué)對認(rèn)知功能的縱向研究。