曹彩金 ，吳志穎 ，陳正 ，徐衛(wèi)東 ，程錦葵

(1.江西中醫(yī)藥大學，南昌 330004；2.江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院風濕科，南昌 330006；3.湖北省武穴市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科血液內(nèi)科，武穴 435400)

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）發(fā)病常呈慢性、進行性發(fā)展，臨床上其常表現(xiàn)為對稱性、游走性和侵蝕性的多關節(jié)腫脹疼痛以及多關節(jié)的滑膜炎癥，嚴重可致關節(jié)畸形。RA的發(fā)病機制非常復雜，目前多認為該病為自身免疫性疾病，受遺傳、環(huán)境、感染及免疫等因素影響[1]。RA可能為多基因相關性疾病，它的易患性、嚴重性和病情變化特點均可能和一些基因有關。但其確切的病因尚不明確[2]。由于病因不明，故臨床治療上單用免疫抑制劑往往療效不佳，且副作用及不良反應較多。中醫(yī)學認為，RA屬于“痹癥”范疇，其發(fā)病機制多為虛實夾雜，經(jīng)絡阻滯，脈絡瘀阻，氣血不通，以肢體腫脹疼痛、麻木、關節(jié)屈伸不利為表現(xiàn)。治宜祛風散寒、通絡止痛[3，4]。黑骨藤追風活絡膠囊是一種中成藥，由追風傘、青風藤、黑骨藤組成，筆者在臨床上運用其聯(lián)合甲氨蝶呤片治療RA患者30例，現(xiàn)總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2016年1月-2019年6月江西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院風濕病科60例初次診斷為類風濕性關節(jié)炎患者，其中男16例，女44例；并且把他們按隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組，每組30例。兩組患者在性別和年齡上無統(tǒng)計學差異。入組程序符合我單位負責人體試驗的倫理委員會所制定的倫理學標準并得到倫理委員會的批準，同時取得受試對象的知情同意。

1.2 儀器 酶標儀 （美國MD公司，型號：Spectra Max Mze）;全自動生化分析儀 （日本日立公司，型號：7600-020）;免疫學指標采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測，試劑盒和標準品由上海北加生化試劑公司提供。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準 ⑴符合EULAR 2010年RA診斷標準[5]；⑵年齡18-65歲；參加本研究前至少1個月內(nèi)未使用過激素以及其他改善病情的DMARDs藥物（如甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺砒啶等）的患者；⑶不伴肺間質(zhì)纖維化、心血管疾病、肝腎功能異常等嚴重并發(fā)癥者。

1.3.2 排除標準 ⑴RA后期出現(xiàn)關節(jié)功能Ⅳ級或X線表現(xiàn)Ⅳ期。⑵合并有嚴重肝腎功能異常、心腦血管疾病 、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、精神性疾病等其他嚴重疾病者。⑶其他，如涉及法律糾紛;或者經(jīng)常性的更換工作環(huán)境及居住環(huán)境易造成失訪的患者。⑷1年內(nèi)接受過生物制劑藥物治療的患者。⑸有除RA外的其他自身免疫性疾病史的患者。

1.4 治療方法 研究組：黑骨藤追風活絡膠囊，每次 0.9g，每日 3次，口服。甲氨蝶呤 10mg，每周 1次、口服;葉酸片，每次5mg，每周2次，口服。對照組:甲氨蝶呤 10mg，每周 1次、口服;葉酸片，每次5mg，每周2次，口服。兩組均服用1療程（12周）。1.5療效評定標準 根據(jù)患者恢復情況來看，若關節(jié)疼痛、晨僵基本消失，關節(jié)活動正常，各實驗指標明顯下降為顯效；若晨僵時間縮短，關節(jié)疼痛有所緩解，關節(jié)活動明顯改善，各實驗指標有所下降為有效；無效即癥狀沒有緩解，各實驗指標無明顯變化，日常生活嚴重受到影響。

1.6 觀察指標 觀察治療前及治療12周后的臨床主要癥狀及相關體征：關節(jié)壓痛數(shù)、關節(jié)腫脹數(shù)(關節(jié)腫脹和壓痛共包括肩、肘、腕、膝關節(jié)各2個，掌指關節(jié)10個和近端指間關節(jié)/拇指指間關節(jié)10個，共28個)；雙手握力采用血壓計法，兩組患者治療前雙手平均握力差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05);晨僵時間是計算由清晨醒后出現(xiàn)僵硬感至硬感明顯減輕的時間；休息痛采用視覺模擬（VAS）評分：患者根據(jù)疼痛程度，按VAS評分標準選擇數(shù)字，疼痛程度由0-10分表示，0分代表無痛，1-3分輕微疼痛，4-7分疼痛影響睡眠，8-9分強烈疼痛，10分代表劇痛。DAS 28評分用于評價類風濕性關節(jié)炎病情活動度，其值=0.56×壓痛關節(jié)數(shù)＋0.28×腫脹關節(jié)數(shù)＋0.70×ESR＋0.014×VAS。DAS 有 4 個水平：緩解，分值＜2.6；輕度活動，2.6≤分值＜3.2；中度活動，3.2≤分值＜5.1；重度活動，分值≥5.1。

1.7 血清學指標 所有實驗者均在空腹后清晨抽取靜脈血5ml，分離血清進行測定，治療前后各一次。用酶聯(lián)免疫吸附法 (ELISA)測定L-1β、IL-6、TNF-α水平。用免疫散射比濁法測定抗環(huán)瓜氨酸抗體(CCP)、類風濕因子(RF)和 C-反應蛋白(CRP)，自然沉降法測定血沉(ESR)。觀察治療過程中的不良反應并測定治療前后安全性指標(血常規(guī)，肝腎功能)。

1.8 統(tǒng)計學方法 采用SPSS20.0軟件進行統(tǒng)計處理與分析。計量資料以(±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組總有效率（93.33%）明顯高于對照組（80%），差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。 見表 1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組病例治療前后主要癥候指標的比較 相比于對照組，研究組在降低關節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、關節(jié)壓痛數(shù)、DAS28評分、VAS評分以及增加平均握力方面均優(yōu)于對照組，其差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05）。 見表 2。

表2 兩組病例治療前后主要癥候指標的比較（±s）

表2 兩組病例治療前后主要癥候指標的比較（±s）

注：與對照組治療后相比，*P＜0.05

癥候指標 研究組治療前 治療后對照組治療前 治療后關節(jié)壓痛數(shù)(個)關節(jié)腫脹數(shù)(個)晨僵時間(min)疼痛VAS(cm)DAS28評分平均握力(mmHg)14.06±6.54 9.52±8.22 48.79±27.79 5.39±1.96 20.46±10.62 44.97±22.46 2.15±1.18*1.26±1.31*6.23±13.72*1.48±1.06*5.20±2.55*82.36±26.31*13.06±7.23 8.92±4.69 44.25±25.58 5.87±4.28 19.65±10.52 48.86±24.54 7.26±3.63 3.59±1.13 12.18±12.34 2.16±0.99 10.20±4.93 70.89±30.88

2.3 兩組治療前后實驗室指標的比較 與對照組相比，研究組治療后抗 CCP、CRP、ESR、RF、IL-1β、IL-6、TNF-α水平均明顯降低，差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05）。 見表 3。

2.4 兩組病例治療后不良反應發(fā)生率的比較 研究組不良反應發(fā)生率（13.33%）明顯低于對照組不良反應發(fā)生率（33.33%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療后研究組血常規(guī)、肝腎功能未見明顯異常，對照組1例白細胞異常，2例轉(zhuǎn)氨酶升高。見表4。

表3 兩組病例治療前后實驗室指標的比較（±s）

表3 兩組病例治療前后實驗室指標的比較（±s）

注：與對照組治療后相比，*P＜0.05

實驗室指標 研究組治療前 治療后對照組治療前 治療后血沉(mm/h)CRP(mg/L)RF(IU/ml)抗CCP(AU/ml)IL-1β(pg/ml)IL-6(pg/ml)TNF-α(pg/ml)14.06±6.61 29.51±8.32 133.67±56.21 247.76±26.78 15.49±4.12 20.23±5.84 17.80±7.43 5.18±2.16*8.22±1.28*48.19±52.78*58.20±13.56*6.68±2.03 6.65±2.23 8.66±3.63 13.08±7.29 28.89±4.67 141.56±46.13 243.21±25.53 15.02±5.16 19.94±6.28 18.62±6.87 7.28±3.66 10.57±1.36 54.10±50.53 70.86±14.53 8.92±4.45 9.13±3.12 10.32±4.36

表4 兩組病例治療前后副作用的比較

3 討論

RA的治療基本原則是：早期、聯(lián)合，長程，個體化。目前主要的藥物有非甾體消炎藥、DMARDs、植物藥、生物制劑等。甲氨蝶呤作為治療RA的基礎藥物，在控制類風濕性關節(jié)炎患者病程的進一步發(fā)展上有一定的效果，但副反應多，如骨髓抑制，肝功能異常，肺纖維化等。而生物制劑費用貴，易誘發(fā)結核及腫瘤的風險等并且難以達到臨床完全緩解[6，7]。中成藥是在中醫(yī)藥理論基礎上，經(jīng)過現(xiàn)代工藝，研制出的具有中醫(yī)特色的藥物，其具有服用方便、副作用小、作用持久、價格相對較低等優(yōu)點，在我國RA患者中接受度較高。因此，中西醫(yī)結合治療RA具有相當廣泛的前景。

中醫(yī)學中，RA屬于“痹癥”的范疇，在古代書籍中也被稱為“頑痹”“歷節(jié)”“痛風”，現(xiàn)統(tǒng)一稱為“尪痹”。如張仲景在《金匱要略·卒中歷節(jié)篇》中提示歷節(jié)病為先天稟賦不足或者素體虛弱，氣血陰陽不足，臟腑功能減弱，或因勞倦內(nèi)傷等致機體防御能力低下，并感受風、寒、濕等邪氣而發(fā)為痹病。綜合前輩醫(yī)家的觀點并結合我們在長期的臨床實踐中的體會，認為本病的病因病機為：在外感受六淫之邪，在內(nèi)氣滯血瘀、痰瘀互結而致痹[8]。故治療類風濕性關節(jié)炎，應以祛風除濕，活血通絡為其根本大法。黑骨藤追風活絡膠囊組成中，黑骨藤能抗炎消腫、祛風除濕，青風藤鎮(zhèn)靜、活血解毒，追風傘活血通絡，常用于治療風濕痹癥。三藥合而成方，優(yōu)勢互補，共同發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)靜，祛風除濕、活血通絡的作用。

本臨床研究顯示，研究組總有效率高于對照組(P＜0.05)，研究組在降低關節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間、關節(jié)壓痛數(shù)、增加平均握力等方面均優(yōu)于對照組（P＜0.05），兩組治療后的DAS28評分和VAS評分均有所降低，且研究組降低得更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05）；此外，兩組患者在試驗期間，研究組的不良反應發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05）。因此，黑骨藤追風活絡膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤片能有效治療RA，且安全性更高，副作用更小。不僅如此，與對照組相比，研究組治療后抗CCP、CRP、ESR、RF、IL-1β、IL-6、TNF-α 水平均明顯降低， 差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05）。這有可能進一步證明黑骨藤追風活絡膠囊可參與調(diào)控RA患者體內(nèi)的炎癥反應及炎性因子水平。

既往研究表明[9-12]，RA 患者血清 CCP、CRP、ES R、RF、IL-1β、IL-6、TNF-α 水平存在高表達。 RA的機制與自身產(chǎn)生一系列的免疫反應有關，引起組織損傷，從而形成RA的發(fā)病過程?？笴CP抗體是RA患者自發(fā)分泌的以IgG型為主的抗體，是敏感度較高的一種特異性抗體，特異性也較高。高學詳[9]等研究結果顯示抗CCP抗體與RA發(fā)病及進展也具有密切相關性，因此可將其作為疾病病情評估及預后評估指標，CCP水平的下降提示RA患者癥狀的改善。在RA患者體內(nèi)，RF是一類特異性抗體，與抗原特異性結合后形成自身免疫復合物沉積在關節(jié)、腎、心臟等處，導致器官功能受損。熊麗[10]等研究表明：抗環(huán)瓜氨酸抗體（抗CCP）和類風濕因子（RF）的敏感性分別為73.3%和62.3%，而抗CCP抗體有更高的特異度 （94.6%）RF(81.7%)，因此，兩者的聯(lián)合檢測在類風濕性關節(jié)炎的診斷和預后中具有重要意義。CRP是RA患者急性時相反應物，它的水平變化可以作為RA患者活動期的重要指標，反應炎癥反應與組織損傷程度。血沉即紅細胞沉降率（ESR），可作為判斷炎癥活動度的可靠指標，其升降與類風濕的活動度一致。甲氨蝶呤可顯著降低類風濕關節(jié)炎患者的血沉，延緩病情的進展，改善患者的關節(jié)功能，目前的臨床研究也證實了甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎的有效性，然而單用甲氨蝶呤也存在治療周期長，不良反應發(fā)生率較高等問題，影響患者接受治療的依從性[11]。IL-1β是一種炎癥因子，它在RA患者的骨關節(jié)等處存在較多，主要來源于單核細胞和巨噬細胞，刺激免疫細胞分泌細胞因子和抗體，從而導致關節(jié)軟骨和骨侵蝕[13，14]。IL-6作為炎癥因子，其血清水平在急性和慢性炎性疾病的過程中都會發(fā)生一定程度的增高。一般認為IL-6通過多種途徑參與了RA中骨質(zhì)破壞的過程[15，16]。TNF-α是一種炎性因子，具有廣泛生物活性的多肽調(diào)節(jié)因子，在類風濕關節(jié)炎中其水平可明顯升高[17，18]。本研究中，隨著用藥后病情的好轉(zhuǎn)，上述血清炎性因子水平明顯改善（P＜0.05），這進一步證實，血清 CCP、CRP、ESR 及RF、IL-1β、IL-6、TNF-α 等可能參與 RA 的病情進展，參與關節(jié)滑膜、軟骨、和骨的代謝過程，與RA及其病情活動有關。同時也可以證明黑骨藤追風活絡膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤片的作用機制可能是其通過降低血清 CCP、CRP、ESR 及 RF、IL-1β、IL-6、TNF-α水平從而減輕了炎癥損傷。

綜上所述，黑骨藤追風活絡膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤片能安全有效地緩解RA患者的臨床癥狀，改善關節(jié)功能，其藥理作用可能與下調(diào)血清CCP、CRP、ESR 及 RF、IL-1β、IL-6、TNF-α 水平以減輕炎性反應從而改善關節(jié)滑膜、軟骨、和骨的代謝過程及減輕軟骨損傷有一定相關性，但本研究的一個不足之處就是病例數(shù)量較少，有條件還需要更大規(guī)模的臨床研究，以進一步評估其臨床療效及其相關性。