張文萍 ，張秋萍 ，吳弛 ，張仲明 ，羅燕婷 ，楊燕梅 ，黃慧謙

（1.廣東省深圳市第三人民醫(yī)院檢驗科，深圳 518114；2.廣東省深圳市羅湖區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科，深圳518019）

丙型肝炎(HCV)是丙型肝炎病毒引起的，HCV感染后能在約80%的患者體內(nèi)形成慢性持續(xù)性的感染，主要作用的靶器官是肝臟，臨床進展為不同程度的肝臟炎癥、纖維化、肝硬化以及肝細胞肝癌發(fā)生的危險性增加，由此可見，肝纖維化是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)階段，是所有慢性肝病的共同病理基礎(chǔ)[1]。HCV感染還可引起各種肝外疾病，其中對葡萄糖的代謝尤為主要，這是因為肝糖元可以直接影響的體內(nèi)葡萄糖的濃度，而且還可以間接影響胰島素的滅活、繼而影響體內(nèi)葡萄糖的濃度。有不少文獻報道，慢性HCV感染易合并糖尿病，慢性丙肝和丙肝后肝硬化的患者，他們合并糖尿病的機會是遠高于慢性乙肝以及乙肝后肝硬化的患者[2，3]。HCV感染者中尤其是肝硬化階段的患者更加容易合并糖耐量減低即糖尿病[4]。同時，肝脂肪變性也是丙型肝炎肝臟組織學(xué)的一大典型特征。HCV感染者中，有肝脂肪變性的占30%-70%[5，6]。本研究擬探討HCV慢性感染者的糖脂代謝與病情的發(fā)展程度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組情況 收集深圳市第三人民醫(yī)院、深圳市人民醫(yī)院以及北京大學(xué)深圳醫(yī)院2015年10月至2019年10月期間HCV慢性感染者的血標本進行葡萄糖（GLU）、C-肽（CPS）、胰島素水平（IRI）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、總膽固醇濃度(CHOL)以及甘油三酯（TG）等糖脂代謝的相關(guān)的測定，連續(xù)3次結(jié)果較穩(wěn)定的指標，查閱病史，剔除了其他基礎(chǔ)疾病、以及合并其他病毒感染、單純酒精性肝病等病例，納入對象為HCV初治者/經(jīng)抗病毒治療已停用1個月的患者；參考丙肝纖維化遞增程度按照ARFI分級和FibroScan分級[7]。丙型肝炎的自然史依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會的丙肝指南來進行分組，結(jié)合HCV-RNA，影像學(xué)，病理學(xué)檢查[1]。

將慢性HCV感染者分為病毒攜帶組、慢性肝炎組、肝硬化組以及肝癌組四組，平均年齡36.5歲，男248例，其中吸煙習(xí)慣史為102例，酗酒史202例，女193例，其中吸煙習(xí)慣史為2例，飲酒史12例，血壓、腎功都正常，無其他導(dǎo)致糖脂代謝異常的相關(guān)病變。健康對照組的納入標準為與研究組患者同時間段、年齡以及性別相當?shù)捏w檢健康人群，選取其糖脂體檢指標納入相應(yīng)的健康對照數(shù)據(jù)中。

1.2 檢測方法 收集HCV病毒感染患者靜脈血清，德國西門子公司ADVIA2400全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測量 GLU、HDL、LDL、CHOL、CPS、IRI所得的值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件做了單因素的方差分析，分析不同組別結(jié)果均值之間是否存在顯著性差異，如果有顯著性差異再進行組間的兩兩比較，主要用LSD-t檢驗比較各組之間是否有顯著性差異，以及Dunnett t檢驗比較各病例組與對照組之間比較是否有顯著性差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HCV感染者4組與健康對照組比較 胰島兩項(CPS和IRI）和空腹血糖（GLU）指標分析，C肽含量（CPS）水平在慢性肝炎組和肝硬化組比對照組明顯偏高 (P＜0.05)；慢性肝炎組、肝硬化組和肝癌組的胰島素水平（IRI）比健康對照組明顯偏高 (P＜0.05)；肝硬化組GLU比健康對照組明顯偏高 (P＜0.05)，見表1。血脂4項中，肝硬化和肝癌組中的CHOL、HDL 水平明顯偏低 (P＜0.05)，TG 水平僅有肝癌組相比健康對照組下降(P＜0.05)，各組LDL水平與健康對照組均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，見表2。

2.2 HCV感染者3組與病毒攜帶組比較 胰島兩項(CPS和IRI）和空腹血糖（GLU）指標分析：僅肝硬化組CPS、IRI及GLU水平比病毒攜帶組明顯偏高 (P＜0.05)，其他組與病毒攜帶組無明顯差異(P＞0.05)，見表1。血脂4項中，肝硬化組和肝癌組中CHOL水平明顯偏低 (P＜0.05)；肝癌組中 TG、HDL水平上升 (P＜0.05)；各組中 LDL水平與病毒攜帶組無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，見表 2。

2.3 HCV感染中肝硬化組、肝癌組與慢性肝炎者組比較 胰島兩項(CPS和IRI）和空腹血糖（GLU）指標分析，僅肝硬化組的CPS、IRI及GLU水平比病毒攜帶組明顯偏高 (P＜0.05)，其他組與慢性肝炎者組無明顯差異(P＞0.05)，見表1。血脂4項中，肝硬化組和肝癌組中CHOL水平明顯減低 (P＜0.05)；肝癌組中TG、HDL水平上升、肝硬化組中LDL水平上升 (P＜0.05)。 見表2。

2.4 HCV感染中肝癌組與肝硬化組之間的比較肝癌中的胰島兩項(CPS和IRI）的水平降低、空腹GLU肝癌組較肝硬化組升高 (P＜0.05)，見表1。血脂四項中，兩組之間的CHOL、TG和HDL水平均上升 (P＜0.05)；而LDL水平在肝硬化發(fā)展成肝癌時反而下降 (P＜0.05)。見表2。

2.5 將研究數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成折線圖1的總體變化情況顯示：胰島兩項(CPS和IRI）和空腹血糖（GLU）、以及血脂四項水平在病毒攜帶組、肝炎組、肝硬化組中的總體趨勢呈上升趨勢，但從肝硬化到肝癌組中水平突然下降 (P＜0.05)；因為CPS整個數(shù)據(jù)小，因此折線圖呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)變化幅度小，有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。 見圖 1。

2.6 納入該研究的男性人數(shù)共占56.2%(248/441)，其中有吸煙習(xí)慣史人數(shù)占23.1%（102/441），均分布在肝硬化組（66例）和肝癌組（36例）；酗酒史人數(shù)占45.8%（202/441），其中肝硬化組占18.1%（80/441）、肝癌組占 5.4%（24/441）；女性 193 例，其中吸煙習(xí)慣史人數(shù)占0.5%（2/441），飲酒史人數(shù)占2.7%（12/441），均為肝硬化或肝癌組，經(jīng)單因素的方差分析，性別、吸煙和酗酒史是慢性HCV感染的肝纖維程度的獨立危險因素（P＜0.05）。

3 討論

HCV是一種嗜肝病毒，靶器官肝臟參與機體蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物代謝，長期肝臟功能損害，參與糖酵解與三羧酸循環(huán)的多數(shù)酶類的活性降低，使得肝臟內(nèi)的升糖激素減少，肝臟攝取和滅活胰島素作用受損，引起糖耐量異常，導(dǎo)致胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）和 2 型糖尿?。═2DM）的發(fā)生[8]。肝臟也是人體糖代謝的主要場所，慢性HCV感染者不僅會導(dǎo)致肝臟損害，還會有其特異的發(fā)病機制，胰島β細胞功能的減低和IR在其中都起作用。胰島細胞功能減低，形成的免疫復(fù)合物損傷胰島細胞，病毒在胰腺內(nèi)復(fù)制損害胰島素分泌不足引起二型糖尿病 （T2DM）[9，10]。有研究HCV轉(zhuǎn)基因鼠模型中進行葡萄糖耐量實驗后發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因大鼠存在著顯著的IR，IR程度與 HCV核心蛋白的表達水平密切相關(guān)[11]。

Trpkovic等也證明HCV感染相關(guān)性糖尿病的發(fā)生的確是通過HCV相關(guān)性 IR的發(fā)生而發(fā)生，并且IR的程度隨著HCV感染者肝纖維化程度的加重而上升，糖尿病的發(fā)病率亦升高[12]。該項目對深圳地區(qū)丙肝患者的糖脂代謝情況進行了研究，結(jié)果顯示HCV感染中的葡萄糖、胰島素和C肽的檢測結(jié)果明顯高于健康對照組人群，隨著HCV感染者的肝纖維化程度加深，患者的糖脂代謝水平較健康對照組比較，差異性越顯著，與我國的研究報道相符[13，14]。

表1 HCV各感染組及健康對照組各項指標LSD-t檢驗多重比較各組（Groups）之間的差異情況

圖1 參數(shù)在各組中的改變情況

表2 HCV各感染組及健康對照組脂代謝指標LSD-t檢驗多重比較各組（Groups）之間的差異情況

HCV引起 T2DM的機制主要有干擾胰島素信號傳導(dǎo)、促進腫瘤壞死因子α過度表達、影響脂質(zhì)代謝等。T2DM可引起HCV患者肝臟脂肪變性，加重肝纖維化進展，造成抗病毒治療失敗，甚至還能促進腫瘤的發(fā)生[15]。研究表示，除LDL水平改變不大外，肝硬化組的其他血脂三項水平呈上升趨勢，但發(fā)展到肝癌組時反而下降，符合HCV肝纖維化糖脂代謝的自然病程，在肝癌階段失去了自然調(diào)控，Kanwal F研究中發(fā)現(xiàn)T2DM病情發(fā)展可能與慢性HCV感染患者肝細胞纖維化、肝癌等聯(lián)系密切，對預(yù)后造成極大的影響[16]。而且，慢性丙型肝炎有誘導(dǎo)胰島素抵抗糖尿病(IR)的發(fā)生，IR發(fā)生后導(dǎo)致肝臟脂肪沉積，甚至發(fā)生膽汁淤積性肝病[17]。

慢性丙型肝炎血脂四項結(jié)果明顯低于正常檢測范圍。血脂的偏高再加上肝內(nèi)脂肪的沉積，使胰島素對肝糖原輸出作用被抑制，而肝臟鐵含量的增加也可能同時伴有胰腺鐵沉積增多，降低了胰腺的外分泌功能，胰島素的分泌明顯受到影響。同時肝脂肪變和鐵的沉積還會干擾肝內(nèi)胰島素的清除，從而導(dǎo)致胰島素結(jié)果一系列變化[18]。

研究結(jié)果充分表明，HCV感染并發(fā)的纖維程度和脂質(zhì)代謝之間的總體趨勢存在正關(guān)系，并且相互影響著。HCV慢性感染過程中常發(fā)生胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝混亂，且胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝混亂程度，肝纖維化之間存在明顯的相關(guān)性，肝纖維化程度隨胰島素抵抗程度的加重而加深，跟單純非HCV感染引起的糖脂代謝紊亂機制不同，因此進一步了解HCV病毒的感染機制及提高其抗病毒治療的療效有著深遠的意義。今后應(yīng)加強HCV誘發(fā)胰島素抵抗以及胰島素抵抗促進肝纖維化的具體分子機制研究。

另外，男性、吸煙和酗酒是發(fā)展為HCV慢性感染發(fā)展為肝硬化或肝癌組的獨立危險因素[21]，女性發(fā)生肝硬化比例低，與在HCV相關(guān)感染肝細胞癌更低，很可能就是緣于女性更低的吸煙率和酗酒率，這與之前的報道相符。