陳軼暉 張小文 胡晟 洪茂林

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽胰外科（昆明650101）

良性膽管狹窄（benign biliary strictures，BBS）的病因有很多，主要包括術(shù)后原因、炎癥原因及創(chuàng)傷等原因［1］。較為常見的術(shù)后原因是膽囊切除術(shù)、膽管手術(shù)、肝移植等術(shù)后原因［1-2］。中國每年進(jìn)行約2 000 例肝移植，而接受活體供體肝移植（living donor liver transplantation，LDLT）的患者術(shù)后膽管狹窄率為10%～40%［2-3］。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）已經(jīng)逐漸取代損傷較大的開放性外科手術(shù)，成為治療大多數(shù)原因?qū)е碌哪懝塥M窄的一線診斷及治療手段［4-6］。2018年ESGE 指南指出，治療原位肝移植術(shù)后良性吻合口膽管狹窄建議臨時(shí)置入多根塑料支架（multiple plastic stents，PS）［7］。置入多個(gè)PS 意味著需進(jìn)行多次ERCP 以達(dá)到所需治療效果，同時(shí)也意味著增加了患者的生理上和心理上負(fù)擔(dān)，增加了隨訪丟失率［3］。為了降低患者ERCP 的次數(shù)及多次ERCP 可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)，有中心開始使用全覆蓋自膨式金屬支架（fully covered self-expanding metal stents，SEMS），并且取得了較為滿意的結(jié)果。近些年，一些研究者陸續(xù)報(bào)道了SEMS 治療良性和惡性膽管狹窄是安全可行的，尤其在良性膽管狹窄［8-12］。SEMS 具有較大的直徑，支架通暢時(shí)間相比塑料支架更長，因此可能可以減少ERCP 干預(yù)次數(shù)［8］。而關(guān)于使用SEMS 治療BBS，指南中表示，仍缺乏有力證據(jù)。因此，為了比較SEMS 與PS 在治療良性膽管狹窄中關(guān)于ERCP 干預(yù)次數(shù)、狹窄消除率、狹窄復(fù)發(fā)率等方面的差異，為臨床應(yīng)用SEMS 治療BBS 提供更多證據(jù)，本文結(jié)合近5年基于隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）和回顧性研究（retrospective study，R），做一個(gè)系統(tǒng)評價(jià)及Meta分析。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究設(shè)計(jì)：國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）或回顧性研究（R）；（2）患者類型：不限國籍、種族、年齡、性別，確診為良性膽管狹窄的患者；（3）干預(yù)類型：全覆蓋自膨式金屬支架與多個(gè)塑料支架置入；（4）結(jié)局指標(biāo)：狹窄消除率、狹窄復(fù)發(fā)率、支架移位率、其他不良事件發(fā)生率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷為惡性膽管狹窄；（2）非對照研究或非隨機(jī)對照試驗(yàn)；（3）使用非全覆蓋SEMS；（4）未給出文獻(xiàn)全文

1.2 檢索策略文獻(xiàn)檢索：在數(shù)據(jù)庫PubMed、Embase、Web of Science、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)（CNKI）以英文關(guān)鍵詞“benign biliary stricture”或“bile duct stenosis”或“biliary anastomotic strictures”和“metal stent”和“plastic stent”和中文關(guān)鍵詞“膽管狹窄”、“金屬支架”、“塑料支架”檢索近5年內(nèi)發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 資料提取及文獻(xiàn)質(zhì)量2 名研究員（陳軼暉、胡晟）獨(dú)立評估文獻(xiàn)是否符合標(biāo)準(zhǔn)，通過結(jié)構(gòu)化提取形式提取數(shù)據(jù)，包括研究者、發(fā)表年份、國家、患者總?cè)藬?shù)、支架類型、狹窄消除率、狹窄復(fù)發(fā)率、支架移位率以及其他不良事件發(fā)生率。

交叉核對，分歧則通過討論或由第3 位研究者協(xié)助解決。對兩名研究員提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation efficient，ICC）評價(jià)，ICC 值＜0.4，認(rèn)為一致性較差；ICC 值＞0.75，則一致性較好。對RCT 文獻(xiàn)用改良Jadad 評分進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，分別從隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出4 個(gè)方面進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評分，得分≥4 分為高質(zhì)量，否則為低質(zhì)量；對回顧性研究用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，分別從隊(duì)列的選擇、可比性及結(jié)果的評估進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評分［13］，總分9 分，得分≥7 分為高質(zhì)量，否則為低質(zhì)量（表1）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS Statistics 17.0 和Rev-Man 5.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。用I2評估研究之間的異質(zhì)性，I2＜50%時(shí)用固定效應(yīng)模型；否則，用隨機(jī)效應(yīng)模型。設(shè)置可信區(qū)間（CI）為95%。P＜0.05 則認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果按制定的檢索策略，通過計(jì)算機(jī)檢索文獻(xiàn)，初步檢索出文獻(xiàn)178 篇，經(jīng)過閱讀題目、摘要、全文及查重后共篩選出英文文獻(xiàn)5 篇，中文文獻(xiàn)1 篇，4 篇為RCT 研究，2 篇為回顧性研究，共納入患者334 例，使用SEMS 的162 例，使用PS 的172 例，見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本情況納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。兩名研究者提取的數(shù)據(jù)一致性較好（ICC 值為0.993，P＜0.000 1）。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 每位患者ERCP/ERC 次數(shù)及每位患者支架數(shù)量6 篇文獻(xiàn)都報(bào)道了每位患者ERCP/ERC 次數(shù)及每位患者支架數(shù)量，其中Coté 報(bào)道的文獻(xiàn)中給出的是在達(dá)到狹窄消除的患者中的ERCP/ERC次數(shù)的平均值（表2）。SEMS 與PS 之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，PS 組患者的植入的支架數(shù)量明顯多于SEMS 組（表3）。

2.3.2 狹窄消除率6 項(xiàng)研究中包括了157 例成功置入SEMS 和162 例PS 的患者，并且報(bào)道了BBS的消除率。SEMS 與PS 之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為SEMS 和PS 對于BBS 的狹窄消除率無明顯差異。（OR= 1.40；95%CI：0.71 ～2.77，I2=16%，P=0.33）（圖2）。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Fig.1 Process of literature screening and results

2.3.3 狹窄復(fù)發(fā)率6 項(xiàng)研究中包括了142 例置入SEMS 后BBS 消除的患者和139 例置入PS 后BBS 消除的患者，并且報(bào)道了狹窄的復(fù)發(fā)率。SEMS 與PS之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為SEMS 與PS 治療后狹窄的復(fù)發(fā)率無明顯差別。（OR= 1.53；95%CI：0.81 ～2.89，I2=44%，P=0.19）（圖3）。

2.3.4 支架移位6 項(xiàng)研究中包括了157 例成功置入SEMS 和162 例PS 的患者，并且報(bào)道了支架遷移率。SEMS 與PS 之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可以認(rèn)為SEMS 與PS 治療BBS 時(shí)，支架移位有明顯差別，SEMS 的支架移位率明顯高于PS。（OR= 1.95；95%CI：1.05 ～3.63，I2=21%，P=0.03）。（圖4）。

2.3.5 其他不良事件4 項(xiàng)研究中包括了123 例置入SEMS 和128 例PS 的患者，并且報(bào)道了胰腺炎發(fā)生率。SEMS 與PS 之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.67；95%CI：0.71 ～3.94，I2=0%，P=0.24）。（圖5）。

4 項(xiàng)研究中包括了103 例置入SEMS 和109 例PS 的患者，并且報(bào)道了膽管炎發(fā)生率。SEMS 與PS 之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR= 0.48；95%CI：0.17 ～1.35，I2=0%，P=0.17）（圖6）。

2.3.6 發(fā)表偏倚評估取狹窄消除率為指標(biāo)繪制漏斗圖（圖7），由圖可見分布較為對稱，沒有顯示出顯著的發(fā)表偏倚。

3 討論

內(nèi)鏡治療是多種良性膽管狹窄的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，內(nèi)窺鏡塑料支架置入，球囊擴(kuò)張，或這兩種技術(shù)的聯(lián)合，據(jù)報(bào)道約有90%的成功率，但超過20%的患者可能會(huì)復(fù)發(fā)狹窄，所幸，狹窄復(fù)發(fā)依舊可以經(jīng)過內(nèi)鏡治療得到很好的效果［20］。而用于治療BBS 的SEMS 在不需要很多的內(nèi)鏡干預(yù)情況下，卻能得到與PS 相似的療效，這使得SEMS 可能成為一種新的一線治療手段。本次Meta 分析評估了SEMS 與PS 之間的差異。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab.1 Characteristics of included trials ±s

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab.1 Characteristics of included trials ±s

納入研究張奇煜，2018［14］Tal，2017［15］Martins，2017［16］Wu，2017［17］Coté，2016［18］Kaffes，2014［19］國家中國德國巴西中國美國澳洲文獻(xiàn)類型R RCT RCT R RCT RCT人數(shù)（名）SEMS/PS 7/14 24/24 32/32 32/37 57/55 10/10成功置入人數(shù)（名）SEMS/PS 7/14 24/24 32/32 32/37 54/48 10/10支架留置時(shí)長SEMS 9.4 m（5.75，13.45）178.5 d（65 ～551）158.5 d（9 ～239）5.2 m（1.5 ～15.3）-3.8 m PS 3.70 m（0.80，7.55）229.5 d（59 ～490）354 d（222 ～442）10.7 m（2.5 ～22.6）-10.1 m年齡（歲）SEMS 45.14±6.94 57（32 ～69）54（23 ～73）52（28 ～65）54.5±10.4 56.5（38 ～67）PS 44.50±9.97 58.5（32 ～72）50（28 ～71）51（30 ～72）56.7±11 49.5（23 ～69）性別，男/女（名）SEMS 6/1 14/10 22/8 25/7 38/19 5/5 PS 10/4 18/6 20/9 27/10 38/17 5/5 Jadad/nos Nos 8分Jadad 5分Jadad 5分Nos 8分Jadad 5分Jadad 5分

SEMS 組的置入支架數(shù)量明顯較少，干預(yù)次數(shù)少（P＜0.01），這或許能在很大程度上減少ERCP操作帶來的并發(fā)癥。這一結(jié)果與作者TAL 等［15］的報(bào)道結(jié)果一致。

SEMS 與PS 的狹窄消除率相似?？傮w而言，SEMS 與PS 在治療BBS 上都能夠達(dá)到約80%～90%的狹窄消除率［21］。多項(xiàng)研究表明［22-23］，狹窄消除率與支架的留置時(shí)間密切相關(guān)，且留置時(shí)間＞4 個(gè)月時(shí)，能達(dá)到較高的狹窄消除率。

表2 每位患者ERCP/ERC 次數(shù)及每位患者支架數(shù)量Tab.2 The number of ERCP/ERC per patient and the number of stents per patient

表3 非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-Whitney 檢驗(yàn)）結(jié)果Tab.3 result of nonparametric test（Mann-Whitney test）

BBS 的復(fù)發(fā)一直是BBS 治療時(shí)需要慎重考慮的關(guān)鍵點(diǎn)之一。SEMS 治療BBS 的狹窄復(fù)發(fā)率約為10% ～20%［24］，我們的分析顯示SEMS 與PS 治療BBS 的狹窄復(fù)發(fā)率相似。但MARTINS 等［16］的研究顯示，狹窄復(fù)發(fā)率分別為32%和0%（P＜0.01），他們認(rèn)為最有可能的解釋是支架平均面積為78.5 mm2的SEMS 相 對 于52.2 mm2的PS，支 架 面積較大。其他幾份研究中均未表現(xiàn)出SEMS 有更高的復(fù)發(fā)率。COTé 等［18］認(rèn)為，SEMS 的留置時(shí)間＞6 個(gè)月，狹窄復(fù)發(fā)率可能會(huì)更低。

圖2 SEMS 和PS 之間BBS 消除率比較的Meta 分析結(jié)果的森林圖Fig.2 Forest Plot of number of strictures resolved

圖3 SEMS 和PS 之間BBS 復(fù)發(fā)率比較的Meta 分析結(jié)果的森林圖Fig.3 Forest Plot of number of stricture recurrence

圖4 SEMS 和PS 之間支架移位率比較的Meta 分析結(jié)果的森林圖Fig.4 Forest Plot of number of stent migration

圖5 SEMS 和PS 之間胰腺炎發(fā)生率比較的Meta 分析結(jié)果的森林圖Fig.5 Forest Plot of number of pancreatitis

圖6 SEMS 和PS 之間膽管炎發(fā)生率比較的Meta 分析結(jié)果的森林圖Fig.6 Forest Plot of number of cholangitis

圖7 SEMS 和PS 之間BBS 消除率比較的漏斗圖Fig.7 Funnel plot of strictures resolved between SEMS and PS in the treatment of BBS

支架移位在多篇報(bào)道中被提及［25-26］，表現(xiàn)出SEMS 比PS 有更高的支架遷移率，并且可能成為阻礙SEMS 取代PS 的重要因素之一。我們綜合多篇研究發(fā)現(xiàn)，SEMS 與PS 治療BBS 時(shí)，SEMS 的支架移位率明顯高于PS（P=0.03），其可能的原因是膽結(jié)石相關(guān)疾病、慢性胰腺炎等［22］。為此，有一些學(xué)者［21，26-27］研究了一些能降低遷移率的新型SEMS，AEPLI 等的研究［21］表明ID-FCSEMS、FCSEMS-AF等新型支架能保證在相似的狹窄消退率的情況下，較少發(fā)生支架遷移。在MARTINS 等［16］的3 例SEMS 支架移位患者中，均未出現(xiàn)與移位相關(guān)的癥狀。

SEMS 與PS 的其他不良事件發(fā)生率相似。分別各有4 篇文獻(xiàn)報(bào)道了胰腺炎和膽管炎的發(fā)生率，發(fā)生率相似。但我們需要注意的是，在比較的研究中，BBS 的病因是多種的，筆者沒有足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行亞組分析，這對于分析胰腺炎和膽管炎的發(fā)生率存在很大的影響。

本研究的局限性是缺少研究中的其他相關(guān)數(shù)據(jù)，例如SEMS 類型，包括不同的軸向力與徑向力，PS 的直徑大??；缺乏大樣本多中心的RCT 研究結(jié)果；個(gè)別研究權(quán)重較大，對最終合并結(jié)果有一定的影響；各個(gè)研究者的報(bào)告結(jié)果不均勻和各研究之間存在異質(zhì)性，導(dǎo)致本分析可能存在較大偏差。SEMS 需要更多的研究來確定合適的留置時(shí)間，其可能影響著BBS 的消除率和復(fù)發(fā)率。因此，未來的研究者仍需多開展高質(zhì)量、多中心、大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)，為臨床綜合診治BBS 提供更有力的理論依據(jù)。

總之，SEMS 治療BBS 能在較少的操作及干預(yù)下，得到與PS 相似的狹窄消除率和狹窄復(fù)發(fā)率，但支架移位率明顯高于PS，這有待更多新型改進(jìn)的SEMS 來解決這一問題。SEMS 有望成為取代PS的一線治療方式。