韓非，劉俊

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院胃腸外科，湖北 武漢 430022)

胃癌是常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居所有惡性腫瘤的第2位，僅次于肺癌[1]。由于胃癌發(fā)病隱匿，癥狀不典型，不少病人初診時(shí)已是進(jìn)展期，具有較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率和病死率[2]。根治性手術(shù)和化療是目前胃癌的主要治療手段[3]。胃癌區(qū)域進(jìn)展通常導(dǎo)致腹膜轉(zhuǎn)移癌，尤其腫瘤侵及漿膜者，約15%～50%病人手術(shù)探查時(shí)即發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差[4]。

腹腔灌注化療是一種局部化療方法，其意義在于提高腫瘤部位的藥物濃度，減輕藥物全身不良反應(yīng)，使藥物直接作用于靶器官，殺死腹腔脫落癌細(xì)胞和殘余微小癌灶，防止區(qū)域局部復(fù)發(fā)和種植轉(zhuǎn)移，與靜脈化療相比有明顯的藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)[5]。腹腔灌注化療已在臨床應(yīng)用多年，最常用的藥物有5-氟尿嘧啶(5-FU)、順鉑、紫杉醇等，對(duì)于控制腹腔內(nèi)脫落癌細(xì)胞有一定療效，但對(duì)提高進(jìn)展期胃癌病人生存率仍有限，且不良反應(yīng)較多，故尋找新的腹腔灌注化療藥物對(duì)進(jìn)展期胃癌的治療至關(guān)重要[6]。

近年來洛鉑(lobaplatin)作為第3代新的鉑類抗腫瘤藥物，具有水溶性好、抗瘤譜廣、抗瘤活性強(qiáng)，與其他鉑類藥物無交叉耐藥性，不良反應(yīng)低，研究認(rèn)為其不良反應(yīng)較順鉑、卡鉑等藥物輕，已經(jīng)顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)[7]。本研究收集進(jìn)展期胃癌67例，其中34例在術(shù)中用5%葡萄糖液100 ml加洛鉑50 mg灌入腹腔化療，療效滿意，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

一、臨床資料

研究選取華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院胃腸外科2014年1月至2016年12月期間收治的進(jìn)展期胃癌病人67例，其中男性41例，女性26例；年齡39～69歲，平均52.6歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡<70歲，術(shù)前無放化療治療，術(shù)前無嚴(yán)重心肺及肝腎功能障礙，術(shù)前均使用胃鏡取活檢，病理均證實(shí)為腺癌，且術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤浸透或浸出漿膜，術(shù)后病理TNM分期為T3～4N1～3M0，其中Ⅲ期42例，Ⅳ期25例，腫瘤位于胃竇31例，賁門15例，胃體21例，無淋巴結(jié)融合固定，以D2作根治性標(biāo)準(zhǔn)行胃癌根治術(shù)，不僅將癌腫充分切除，同時(shí)徹底廓清胃周第1、2站淋巴結(jié)，并將大小網(wǎng)膜、胃等行網(wǎng)膜囊外切除，整個(gè)過程按照腫瘤切除原則進(jìn)行，淋巴結(jié)清掃和胃腫瘤切除同時(shí)完成。其中腹腔鏡手術(shù)45例，開腹手術(shù)22例，手術(shù)時(shí)間約3 h，所有病例無癌性腹水。全部病人隨機(jī)分為兩組(數(shù)字表法)，洛鉑組34例，術(shù)中用5%葡萄糖液100 ml加洛鉑50 mg灌入腹腔并保留，對(duì)照組33例，用5%葡萄糖液100 ml灌入腹腔。兩組病人年齡、性別和病理分期等臨床病理資料進(jìn)行比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性(表1)。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過，病人同意并簽署知情同意書。

表1 兩組病人臨床資料比較

二、方法

手術(shù)操作結(jié)束后檢查腹腔內(nèi)無出血、吻合口無異常后，洛鉑組注入5%葡萄糖液100 ml加洛鉑50 mg均勻分布整個(gè)腹腔后關(guān)腹，放置引流管2根，近胃腸吻合口處1根，陶氏腔1根，保留洛鉑在腹腔達(dá)6 h后開放引流管。對(duì)照組在腹腔內(nèi)注入5%葡萄糖液100 ml，余操作同洛鉑組。兩組分別于術(shù)后24 h收集腹腔引流液100 ml，于4 ℃下用2 500 r/min離心10 min，棄上清液，取少量殘?jiān)科?，HE染色后行細(xì)胞學(xué)檢查。HE染色陽(yáng)性結(jié)果判斷按形態(tài)學(xué)特征，如細(xì)胞核大、深染、畸形、核漿比例失常及異常核分裂像、核仁增大，出現(xiàn)癌巨細(xì)胞等表現(xiàn)。注意觀察兩組病人的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)有惡性嘔吐、發(fā)熱、腹痛腹脹、肝腎功能損害及腹膜炎，嚴(yán)重者出現(xiàn)骨髓抑制如白細(xì)胞和血小板降低。兩組所有病人術(shù)后根據(jù)病理類型均作了4～6個(gè)周期的FOLFOX方案化療，具體為奧沙利鉑100 mg/m2靜滴第1天，亞葉酸鈣200 mg·m-2·d-1，氟尿嘧啶(5-FU)500 mg·m2·d-1。病人完成術(shù)后化療后，每3個(gè)月來院復(fù)查胸腹部增強(qiáng)CT，檢查病人是否有胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，并每個(gè)月電話隨訪病人的生活質(zhì)量等情況。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS(17.0版)統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05視作差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

病人術(shù)后發(fā)生的不適主要有腹脹及肛門排氣時(shí)間延長(zhǎng)、白細(xì)胞降低、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹腔引流液增多和傷口感染。洛鉑組有11例出現(xiàn)腹部輕度不適，以腹脹為主，肛門首次排氣時(shí)間超過72 h，均在使用甘油灌腸后排氣排便，腹脹緩解，開始進(jìn)流質(zhì)飲食；對(duì)照組僅有5例出現(xiàn)肛門首次排氣時(shí)間超過72 h；兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。洛鉑組有5例出現(xiàn)術(shù)后白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低[(2.5～4.0)×109/L]，血小板計(jì)數(shù)降低[(60～100)×109/L]，給予重組粒細(xì)胞刺激因子治療后3 d內(nèi)恢復(fù)正常；對(duì)照組4例出現(xiàn)上述情況，給予同樣治療后好轉(zhuǎn)；兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。洛鉑組有4例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶為40～82 U/L，伴惡心嘔吐癥狀，經(jīng)護(hù)肝治療5 d后恢復(fù)正常；對(duì)照組也有4例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，給予同樣治療后好轉(zhuǎn)；兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。洛鉑組有6例出現(xiàn)術(shù)后腹腔引流液增多，每天200～300 ml淡黃色腹水，5～7 d后逐漸減少；對(duì)照組僅有2例術(shù)后引流液>200 ml/d；兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。洛鉑組有3例出現(xiàn)傷口感染導(dǎo)致傷口愈合延遲，經(jīng)拆開感染處縫線并傷口換藥5～7 d后逐漸愈合，對(duì)照組有3例出現(xiàn)傷口感染，給予同樣治療后好轉(zhuǎn)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。腹腔脫落細(xì)胞的細(xì)胞學(xué)結(jié)果顯示，對(duì)照組術(shù)后24 h腹腔引流液發(fā)現(xiàn)有腫瘤細(xì)胞19例，洛鉑組術(shù)后24 h腹腔引流液發(fā)現(xiàn)有腫瘤細(xì)胞8例，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。具體數(shù)據(jù)比較見表2。

表2 洛鉑組與對(duì)照組術(shù)后不良反應(yīng)和療效的比較

隨訪2年，兩組各失訪2例，洛鉑組術(shù)后增強(qiáng)CT檢查發(fā)現(xiàn)腹膜種植轉(zhuǎn)移3例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移2例，由于腹腔內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移死亡5例，2年生存率為84.38%(27/32)。對(duì)照組術(shù)后影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腹膜種植轉(zhuǎn)移6例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移4例，因腹腔內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移死亡10例，2年生存率為67.74%(21/31)。兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

討 論

進(jìn)展期胃癌指胃癌組織浸潤(rùn)至胃壁黏膜下層、肌層或已經(jīng)穿透肌層到達(dá)漿膜層[8]。目前，進(jìn)展期胃癌的治療方法是以手術(shù)為主的綜合治療，術(shù)后5年生存率僅為30%～50%，一般不超過60%，胃癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是術(shù)后最主要的致死原因[9]。進(jìn)展期胃癌由于腫瘤浸潤(rùn)較深，分期晚，能實(shí)施根治性切除術(shù)者較少，總體預(yù)后較差，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率較高[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，胃癌發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移的概率很高，40%～50%的病人在進(jìn)展期即已發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移[11]。根治性手術(shù)可以切除原發(fā)灶和清掃淋巴結(jié)，但腹腔內(nèi)仍有游離的癌細(xì)胞和肉眼無法看清的微小病灶及手術(shù)導(dǎo)致的醫(yī)源性種植的癌細(xì)胞仍留存于腹腔內(nèi)[12]。有研究證實(shí)，腹膜轉(zhuǎn)移胃癌是引起進(jìn)展期胃癌術(shù)后病人死亡的重要原因[13]。有研究者認(rèn)為手術(shù)創(chuàng)傷可導(dǎo)致進(jìn)展期胃癌醫(yī)源性播散，而且手術(shù)打擊后病人免疫力低下，加上手術(shù)導(dǎo)致腹膜及臟器漿膜缺損，殘留的游離癌細(xì)胞和微小病灶會(huì)很快增殖，成為新的胃癌病灶，造成腹腔內(nèi)播散種植[14]。術(shù)后化療時(shí)腹腔內(nèi)殘存的胃癌細(xì)胞處于不敏感狀態(tài)或產(chǎn)生耐藥性，所以往往難以獲得較好的效果，病人在化療后仍然發(fā)生腹膜種植和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致病人死亡[15]。因此，單純手術(shù)和術(shù)后常規(guī)化療來治療進(jìn)展期胃癌很難達(dá)到滿意的治療效果，如何清除進(jìn)展期胃癌病人腹腔內(nèi)的游離癌細(xì)胞和微轉(zhuǎn)移灶，減少術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是提高進(jìn)展期胃癌病人生存率的關(guān)鍵。

腹腔灌注化療是在術(shù)中將化療藥物灌注在腹腔中，使游離癌細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間浸泡于高濃度化療藥物中，目的是殺滅腹腔內(nèi)游離的癌細(xì)胞和微小癌灶，減少癌細(xì)胞的腹膜種植[16]。其理論依據(jù)是腹腔內(nèi)給藥的藥物效能高于靜脈給藥，藥物在靶區(qū)或靶器官的濃度與對(duì)癌細(xì)胞的殺傷力呈正相關(guān)，并且化療藥物可通過腹膜吸收后經(jīng)門脈系統(tǒng)和腹膜后淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液系統(tǒng)殺滅肝臟及淋巴系統(tǒng)中轉(zhuǎn)移的微小癌灶[17-18]。

洛鉑為1，2-二氨基環(huán)丁烷乳酸合鉑，比第1代順鉑和第2代卡鉑更穩(wěn)定性、活性更強(qiáng)，耐藥性和不良反應(yīng)更小。其作用機(jī)制主要是與DNA形成鏈內(nèi)交鏈聯(lián)接，阻礙DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而干擾腫瘤細(xì)胞周期的運(yùn)行，影響腫瘤細(xì)胞特定的基因表達(dá)。有研究證明，洛鉑腹腔灌注化療不良反應(yīng)小，僅部分病人有腹腔引流液增多、胃腸道排氣時(shí)間稍延長(zhǎng)，輕度白細(xì)胞降低或肝轉(zhuǎn)氨酶升高，通過對(duì)癥治療均可很快恢復(fù)[19-20]。

本研究用洛鉑進(jìn)行進(jìn)展期胃癌術(shù)中腹腔灌注化療，24 h后的腹腔引流液中的腫瘤脫落細(xì)胞明顯少于對(duì)照組，說明洛鉑腹腔灌注化療對(duì)進(jìn)展期胃癌腹腔游離癌細(xì)胞的治療有效，可以減少術(shù)中播散，消除潛在微小轉(zhuǎn)移灶。除了療效，洛鉑腹腔灌注化療的不良反應(yīng)也是需要重點(diǎn)考慮的問題，作為一種化療藥物，我們主要的指標(biāo)有化療相關(guān)不良反應(yīng)，如骨髓抑制(白細(xì)胞或血小板減少)，肝功能損害(轉(zhuǎn)氨酶升高)，還有化療藥物對(duì)腹膜、胃腸道和傷口的刺激作用，如肛門排氣時(shí)間延長(zhǎng)、引流液增多和傷口感染。本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，洛鉑腹腔灌注化療的病人只有肛門排氣時(shí)間延長(zhǎng)和引流液增多有明顯差異，而白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、轉(zhuǎn)氨酶和傷口感染無明顯差異。而且通過相應(yīng)治療，以上不良反應(yīng)都可以得到控制和改善，說明相對(duì)于靜脈化療，洛鉑腹腔灌注化療對(duì)病人的全身不良反應(yīng)較小，不影響傷口愈合，只是對(duì)腹膜和胃腸道有輕微刺激作用。胃癌的生存率是治療效果的重要指標(biāo)，本研究中所有病例隨訪2年，發(fā)現(xiàn)洛鉑組2年生存率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，說明洛鉑腹腔灌注化療能提高進(jìn)展期胃癌病人的生存率。

綜上所述，進(jìn)展期胃癌根治術(shù)中行洛鉑腹腔灌注化療可以殺滅腹腔內(nèi)的脫落癌細(xì)胞及微小癌灶，減少術(shù)中脫落癌細(xì)胞播散種植，進(jìn)而提高進(jìn)展期胃癌病人的生存率，是進(jìn)展期胃癌綜合治療的重要組成部分。