孫瑩

摘 要：大麻二酚（CBD）是管制藥大麻中的非成癮性成分，本文主要針對(duì)大麻二酚可應(yīng)用疾病進(jìn)行綜述，重點(diǎn)闡述大麻二酚對(duì)于癲癇和帕金森病的突出貢獻(xiàn)，為止痛、抗癲癇等新藥的進(jìn)一步探索提供參考依據(jù)，并提出合理化建議。

關(guān)鍵詞：大麻二酚（CBD）;應(yīng)用疾病;癲癇;帕金森病;研究進(jìn)展

大麻二酚（CBD）是管禁植物大麻中的非癮性成分，具有多重藥理作用，能抗痙攣、抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，抗尤其對(duì)癲癇顯現(xiàn)突出療效。同時(shí)，它作為“反毒品化合物”，可以消除管控植物大麻中致幻成分四氫大麻酚的致幻效果。

1 大麻二酚可應(yīng)用的疾病研究進(jìn)展

1.1用于抗痙攣

繼Karler[1]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)大麻二酚能夠有效抑制或消除小鼠痙攣后，研究人員在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)大麻二酚能增強(qiáng)苯妥英和鎮(zhèn)靜劑的抗痙攣?zhàn)饔谩?/p>

1.2用于抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[2]

大麻二酚通過抑制環(huán)氧合酶、抑制脂氧合酶發(fā)揮抗炎作用。在用大麻二酚治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎過程中，大麻二酚作為膠原性關(guān)節(jié)炎的治療劑，其抗炎效果好于常用藥阿司匹林。

1.3用于抗焦慮

大麻二酚在以下三個(gè)方面發(fā)揮著抗焦慮作用：第一，人體中有一種能夠降低焦慮情緒的重要物質(zhì)——內(nèi)源性大麻素，大麻二酚能夠幫助它保持在合理水平范圍，使焦慮患者感受到平靜、舒服，又不會(huì)成癮;第二，大麻二酚能減輕壓力，對(duì)由壓力形成的潰瘍尤為有效;第三，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受四氫大麻酚影響會(huì)產(chǎn)生焦慮，大麻二酚能阻抗甚至消除四氫大麻酚作用。

1.4用于阻斷乳腺癌轉(zhuǎn)移

有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，大麻二酚對(duì)腹膜巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤壞死因子（TNF）和一氧化氮（NO）有顯著降低作用[3]。另外，大麻二酚不僅能對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖或轉(zhuǎn)移產(chǎn)生抑制作用，還能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生自噬或凋亡，甚至還表現(xiàn)出對(duì)其他疾病的抑制作用，如白血病、前列腺癌等。

1.5用于帕金森病和癲癇治療

人腦中存在的GABA遞質(zhì)通過抑制中樞興奮，從而達(dá)到鎮(zhèn)靜效果。大麻二酚能夠減少GABA遞質(zhì)耗費(fèi)，不但克制癲癇發(fā)生，還能提高其他抗癲癇藥的療效。

1.6神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制

大麻二酚能通過清除自由基的方式和釋放抑制炎癥因子的方式來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，又具有很好的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，因而，大麻二酚已作為工具藥發(fā)揮作用，為更好的研究神經(jīng)退行性疾病提供新思路。

1.7抗嘔吐作用

幾近無毒的大麻二酚可以廣泛應(yīng)用于惡心嘔吐的緩解，尤其對(duì)于化療藥物所產(chǎn)生嘔吐的副作用起到極大的緩解作用，成為配合化療藥使用的止吐藥研制的新方向。

2 大麻二酚在世界范圍內(nèi)應(yīng)用的現(xiàn)狀

2.1國內(nèi)現(xiàn)狀

目前在中國，大麻二酚只允許在法律監(jiān)管條件下生產(chǎn)，但流通是非法的。國內(nèi)僅有一家公司（漢素生物）擁有從藥用大麻中提取出大麻二酚的資質(zhì)，值得一提的是，該公司現(xiàn)已量產(chǎn)且提取量是全球之最。

2.2國際現(xiàn)狀

目前，在加拿大、瑞士等國家及美國的25個(gè)州，用于醫(yī)療的大麻二酚均為合法使用。如：在荷蘭，腸易激綜合征可以考慮用AXIM（R）Biotech生產(chǎn)的含大麻二酚的口香糖來療;在美國，結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）可以考慮用GW公司產(chǎn)的Epidiolex（以大麻二酚為主要成分的新藥）來治療。不僅如此，化妝品中使用大麻二酚也趨于合法化。在韓國，Varm Cosmo公司的美妝產(chǎn)品共含5種高純度大麻二酚，且已與澳大利亞MGC Pharmaceuticals（ASX：MXC）制藥公司簽署了白標(biāo)供給協(xié)議，雙方長期合作。

3 大麻二酚對(duì)于癲癇和帕金森病的突出貢獻(xiàn)

3.1癲癇和帕金森病的現(xiàn)狀

癲癇是慢性反復(fù)發(fā)作性疾病，會(huì)導(dǎo)致短暫腦功能失調(diào);帕金森病是一種慢性中樞退化性疾病，常見于老年人群，患者運(yùn)動(dòng)功能、語言功能會(huì)逐漸退化?；颊呋疾『笞岳砟芰χ饾u退化甚至喪失，長期藥物治療花費(fèi)高、愈后差，不僅給家庭增添沉重的負(fù)責(zé)，而且嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。我國目前癲癇發(fā)病率高達(dá)千分之六，患者多達(dá)900萬人;帕金森病患者占比高達(dá)全球患者的二分之一，多達(dá)220萬人。并且世界范圍內(nèi)均無此兩種病的重癥的治療手段和特效藥，為了維持治療效果，常規(guī)藥的大量使用極大地浪費(fèi)了醫(yī)療資源，加重了國家醫(yī)保負(fù)擔(dān)。

3.2大麻二酚對(duì)于癲癇和帕金森病重癥的突出作用

2014年，巴西圣保羅大學(xué)的一項(xiàng)研究顯示，大麻二酚能夠有效提升帕金森病重癥患者的生活質(zhì)量，保持患者身心健康。

2015年，紐約大學(xué)的癲癇樣本實(shí)驗(yàn)證實(shí)，天然提取或是人工合成的高純度（純度大于等于98%）的大麻二酚已達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)，成分單一且具有活性，治療癲癇效果突出。樣本實(shí)驗(yàn)中，Langone醫(yī)學(xué)中心癲癇綜合診療中心招募了313名癲癇重癥患者，并給予大麻二酚液體制劑進(jìn)行治療。在進(jìn)行治療14天后，患者發(fā)病次數(shù)明顯降低，其中84名患者發(fā)病次數(shù)降低50%，28名患者無發(fā)作，而且，患者對(duì)大麻二酚給藥耐受，僅12名患者因副作用而停止給藥。

2018年，英國GW制藥公司研制含大麻二酚新藥Epidiolex，用于抗癲癇輔助治療并取得顯著效果。Epidiolex以大麻二酚為主要成分發(fā)揮超常的抗癲癇效果，由于Epidiolex是唯一一個(gè)在臨床試驗(yàn)中顯示出對(duì)Dravet Syndrome（一種災(zāi)難性的嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇）和Lennox- Gastaut Syndrome（一種罕見的小兒癲癇）有療效的藥，因而被FDA授予“孤兒藥”。

根據(jù)美國研究報(bào)告統(tǒng)計(jì)，從2016年至2018年，藥用大麻中的高純大麻二酚給美國10000多個(gè)家庭帶來新改觀。大麻二酚不僅對(duì)癲癇、帕金森病有奇效，對(duì)于其他神經(jīng)性疾病，甚至危害極大的精神分裂癥也有積極療效。

3.3大麻二酚藥用申請(qǐng)專利情況

2017年12月26日，中國發(fā)明專利申請(qǐng)CN107510846A，發(fā)布了治療癲癇中應(yīng)用大麻二酚及SAED（標(biāo)準(zhǔn)抗癲癇藥）組合物。其中大麻二酚每日劑量高于300毫克，SAED（標(biāo)準(zhǔn)抗癲癇藥）通過鈉或鈣通道作用發(fā)揮作用，二者協(xié)同治療癲癇。

2018年7月6日，中國發(fā)明專利申請(qǐng)CN108245499A，發(fā)布了治療癲癇特別是部分性癲癇發(fā)作中應(yīng)用的大麻二酚與雙鏈脂肪酸類抗癲癇藥的組合物。其中，雙鏈脂肪酸類抗癲癇藥選擇藥學(xué)成鹽成分，選擇丙戊酸鈉與大麻二酚組合。

2018年7月6日，中國發(fā)明專利申請(qǐng)CN108245510A，發(fā)布了治療癲癇特別是部分性癲癇發(fā)作中的大麻二酚與乙丙酰脲類抗癲癇藥物的組合物。其中，乙丙酰脲類抗癲癇藥選擇藥學(xué)成鹽成分，選擇苯妥英與大麻二酚組合。

4 結(jié)語

大麻在很多國家都被列入禁管范圍，因其含有的致幻成分四氫大麻酚具有成癮性，所以很大程度限制了對(duì)大麻的研究及使用。國際上也利用培育工業(yè)大麻的方法來去除四氫大麻酚的影響，使大麻能作藥用。

大麻二酚是非成癮性成分，它遺傳穩(wěn)定、藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)好，因其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有保護(hù)作用，掀起在醫(yī)療領(lǐng)域應(yīng)用的高潮，而且大麻二酚的藥理活性可用于多個(gè)領(lǐng)域的研究，包括藥品、保健品、食品甚至是日用品[4-5]。大麻二酚自2018年起已不再列入違禁清單，諸多藥理活性的研究更有助于大麻合理的利用。近年來，藥學(xué)專家對(duì)大麻二酚結(jié)構(gòu)不斷修飾，人工合成系列類似物，大麻二酚和大麻二酚類似物頗具研究價(jià)值，為止痛、抗癲癇等新藥的進(jìn)一步探索提供參考依據(jù)。為此建議：

（1）發(fā)揮大麻二酚的藥用價(jià)值，與其他大麻提取物（具有成癮性的精神活性成分）區(qū)分開來，對(duì)高純大麻二酚的管理可參照處方藥，不拘泥于“精神藥物”，讓大麻二酚成為抗癲癇輔助治療藥物。

（2）列入神經(jīng)?？漆t(yī)用處方范圍，擴(kuò)充神經(jīng)?？漆t(yī)生的用藥種類，患者應(yīng)憑借醫(yī)師開具的處方箋，到醫(yī)院藥局或指定的具有管制藥品使用許可的藥房取藥。

（3）由于癲癇和帕金森病重病患者缺少有效的治療藥物和治療手段，在臨床應(yīng)用方面，著重考慮重癥患者用藥，以減輕其他常規(guī)藥物的副作用。

（4）大麻二酚作為新興研究方向，國外很多相關(guān)研究應(yīng)運(yùn)而生。我國也應(yīng)開展相關(guān)研究，加大科研投入，為大麻二酚開放使用奠定臨床基礎(chǔ)，增強(qiáng)藥用成果普惠力度。

參考文獻(xiàn)

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[4] 趙文麗.純大麻二酚用于難治性兒童癲癇病的臨床資料更新[J].國際藥學(xué)研究雜志，2015，42（2）：169.

[5] 殷莎，唐雙奇，陸陽.大麻二酚神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].中草藥，2014，45（3）：432-436.