邵超，梁婧，龔文婧

(中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院南區(qū)婦科，北京 102600)

子宮內膜息肉來源于基底層子宮內膜，由子宮內膜腺體上皮和間質組成，由于各種刺激導致子宮內膜過度增生形成，是子宮內膜的局灶性良性病變[1]。女性自青春期后均可能發(fā)病，是育齡期及絕經(jīng)期最常見的子宮內膜病變。其臨床表現(xiàn)包括異常子宮出血、不孕、不育等，一部分女性也可以沒有任何癥狀，單純因體檢超聲檢查發(fā)現(xiàn)。異常子宮出血中有21%～39%是因子宮內膜息肉引起的，而70%～90%的子宮內膜息肉患者有異常子宮出血癥狀，表現(xiàn)為不規(guī)則出血、經(jīng)間期出血或月經(jīng)過多等[2]。子宮內膜息肉癌前病變率及癌變率分別為0.2%～23.8%和0%～12.9%[3]。其病因多與局部持久炎癥刺激、體內激素水平、雌孕激素受體分布不均、遺傳等相關。異常子宮出血與子宮內膜息肉的大小可能是子宮內膜息肉惡變的風險指標。

目前臨床中廣泛應用的治療方法是宮腔鏡下子宮內膜息肉電切術，采用宮腔鏡環(huán)形電極，可在鏡下直視切除息肉，較少殘留根部，復發(fā)率相對較低。但子宮內膜息肉電切術后在條件適宜的情況下仍會復發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內膜息肉電切術后子宮內膜息肉復發(fā)與術中殘留息肉根蒂部以及術后局部高雌激素狀態(tài)有關[4-5]。有研究顯示，息肉數(shù)量、隨訪時間與術后息肉復發(fā)率呈正相關，即息肉越多，術后隨訪時間越長，復發(fā)率越高[6]。國內外研究顯示，術后應用孕激素制劑可減少復發(fā)[7-8]。本研究主要對近年來預防子宮內膜息肉復發(fā)的臨床研究文獻進行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1納入標準 ①研究對象：患有子宮內膜息肉且行宮腔鏡下子宮內膜息肉切除術的成年女性，病程、種族及國籍不限。②研究類型：試驗為臨床研究，對象為人，公開發(fā)表的隨機對照試驗研究。③干預措施：試驗要求隨機分為試驗組和對照組，試驗組要求使用藥物(包括孕激素制劑、雌孕激素合劑和類似孕激素制劑)口服或放置左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel intrauterine system，LNG-IUS)進行干預。對照組術后不予處理。試驗采取干預措施的時間不少于1個月。試驗組和對照組入選人數(shù)均不少于30例。④結局指標：患者接受宮腔鏡手術后子宮內膜息肉的復發(fā)率。

1.1.2排除標準 ①研究目的中不以復發(fā)率作為評價指標；②研究對象中包含未成年人(<18周歲)的研究；③試驗組研究方法中包含其他干預措施；④重復發(fā)表或資料類似的研究；⑤無法提取數(shù)據(jù)的文獻；⑥綜述、個案以及摘要等非臨床試驗研究。

1.2文獻檢索 計算機檢索中文期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、CBM、Embase、Cochrance等中英文數(shù)據(jù)庫，搜索時限為建庫至2018年12月。中文檢索詞包括子宮內膜息肉，宮腔鏡，復發(fā)，左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng)。英文檢索詞包括endometrial polyps，hysteroscopy，recurrence，randomized controlled trial，meta-analysis。所有檢索均采用主題詞聯(lián)合其他別稱共同檢索，以CNKI為例，具體檢索策略如下：#1子宮內膜息肉or內膜息肉；#2宮腔鏡or電視宮腔鏡or宮腔手術；#3復發(fā)；#4 #1 AND #2 AND #3。

1.3文獻篩選和數(shù)據(jù)提取 由2名研究者獨立進行文獻篩選，并相互交叉核對。瀏覽文獻題目和摘要進行初篩，瀏覽全文進行復篩，挑選出的文獻進行數(shù)據(jù)提取。如果2名研究者的篩選存在疑義，由第3名上級研究者進行裁決，決定最終是否采用。應用Excel軟件對最終入選的文獻信息進行梳理。然后，相同的兩位研究者對最終納入的文獻進行質量評價。提取的資料包括：①文獻的標題，第一作者及發(fā)表年份；②納入文獻的樣本量，治療方法以及治療療程等信息；③結局指標：復發(fā)率相關的數(shù)據(jù)；④質量評價：對文獻質量進行Jadad評分，包括隨機方法，隨機隱藏，盲法，結果數(shù)據(jù)(退出或失訪)的完整性。

1.4統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用優(yōu)勢比(odds ratio，OR)及95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。對最終納入的文獻進行異質性檢驗，P≥0.1，I2≤50%，提示異質性較小，選擇固定效應模型進行分析；P<0.1，I2>50%，表明異質性較大，采用隨機效應模型進行分析。通過敏感性分析尋找異質性來源以消除影響。使用倒漏斗圖進行發(fā)表偏倚評價，如果數(shù)據(jù)不對稱分布，則說明存在發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 共檢索到164篇相關文獻，并由2位研究人員進一步審查。經(jīng)初篩、復篩后，最終納入24項隨機對照試驗[9-32]，均為中文文獻。篩選流程圖見圖1。

2.2納入研究基本特征 符合入選標準的文獻分布于2009—2017年。14項應用口服藥物納入文獻的基本信息及方法學質量見表1。10項應用LNG-IUS納入文獻的基本信息及方法學質量見表2。

2.3Meta分析結果

2.3.1宮腔鏡下子宮內膜息肉切除術后服用口服藥物預防復發(fā)率的Meta分析 有14項研究[9-22](共1 743例患者)采用復發(fā)率作為效應指標，各項研究間異質性較小(P=0.98，I2=0%)，選擇固定效應模型合并效應量，結果顯示，試驗組復發(fā)率低于對照組(OR=0.18，95%CI0.13～0.25，P<0.000 01)，見圖2。所納入文獻的Jadad評分為2～3分，不屬于高質量文獻，因此未進行敏感性分析。

2.3.2宮腔鏡子宮內膜息肉切除術后應用LNG-IUS預防復發(fā)率的Meta分析 有10項研究[23-32](共1 165例患者)以復發(fā)率作為效應指標，各項研究間無異質性(P=0.79，I2=0%)，采用固定效應模型合并效應量，結果顯示，試驗組復發(fā)率低于對照組(OR=0.15，95%CI0.09～0.23，P<0.000 01)，見圖3。所納入文獻的Jadad評分為1～3分，未做敏感性分析。

2.3.3安全性分析 服用口服藥物預防復發(fā)的14篇文獻[9-22]中8篇[12-13，15-17，19-20，22]未提及不良反應，6篇文獻[9-10，14，18，21]報道試驗組出現(xiàn)惡心、頭暈、乳房脹痛等不良反應，未做特殊處理。2篇文獻[11，18]報道試驗組出現(xiàn)轉氨酶升高，口服護肝藥物后恢復正常。1篇文獻[21]報道出現(xiàn)易怒、煩躁等情緒波動，未做特殊處理。應用LNG-IUS預防復發(fā)的10篇文章[23-32]中4篇[24-26,30]未提及不良反應，6篇[23，27-29，31-32]提到出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血，4篇[23，27-29]提到環(huán)下移、移位，消毒操作下復位，2篇[27，32]出現(xiàn)乳房脹痛，2篇[23，32]提及出現(xiàn)閉經(jīng)，1篇[32]提及體重增加，1篇[31]提及感染，均未做特殊處理。

表1 口服藥物預防復發(fā)納入文獻的基本信息及方法學質量

表2 應用LNG-IUS納入文獻的基本信息及方法學質量

LNG-IUS：左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng)

圖2 宮腔鏡子宮內膜息肉切除術后應用口服藥物復發(fā)率的Meta分析森林圖

LNG-IUS：左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng)

2.3.4發(fā)表偏倚 分別對口服藥物組和LNG-IUS組進行發(fā)表偏倚分析，倒漏斗圖顯示并不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖4、圖5。

3 討 論

近年來，隨著經(jīng)陰道彩色超聲、宮腔鏡、宮腔碘油造影術等更清晰的檢查技術在臨床中的普及，子宮內膜息肉的檢出率逐漸升高。目前研究認為，由于患者體內雌激素水平過高，導致局部雌、孕激素受體失衡，子宮內膜局限性增生，最終形成子宮內膜息肉[33]。

圖4 宮腔鏡子宮內膜息肉切除術后口服藥物復發(fā)率的漏斗圖

目前治療以手術切除為主，傳統(tǒng)的治療方法包括使用刮匙、抓鉗、勺鉗等器械搔刮或鉗夾出息肉，雖然傳統(tǒng)方法不產(chǎn)生熱能，對子宮內膜損傷小，但易發(fā)生根蒂部殘留而導致復發(fā)。最常用的方法是宮腔鏡下子宮內膜息肉電切術，切除時注意自根部完整切除息肉，應當切至子宮內膜基底層。破壞子宮內膜息肉的基底層可以防止其復發(fā)，僅切除部分息肉或殘留蒂部的子宮內膜息肉復發(fā)率更高。

育齡期女性的息肉復發(fā)率遠高于絕經(jīng)期女性，因此子宮內膜息肉的復發(fā)也與高雌激素水平相關。目前臨床中術后廣泛采用孕激素制劑以抑制子宮內膜息肉的復發(fā)。但術后應用孕激素治療存在許多不足。孕激素需要長期服用，而且有頭痛、惡心以及月經(jīng)紊亂等不良反應，患者依從性差。有研究報道，術后放置LNG-IUS可以發(fā)揮局部高孕激素作用，減少宮腔息肉的復發(fā)，但常有腹盆腔痛、異常子宮出血、月經(jīng)過少、閉經(jīng)和良性卵巢囊腫、LNG-IUS脫落等不良反應，患者接受度不佳[34]。孕激素制劑減少復發(fā)的機制包括：①孕激素可以拮抗雌激素，降低雌激素水平，抑制子宮內膜過度增生，從而降低子宮內膜息肉復發(fā)率；②通過負反饋抑制垂體促性腺激素的分泌，降低促黃體生成激素和促卵泡成熟激素的數(shù)值，顯著減少功能性子宮內膜息肉的形成；③有些藥物含有一定劑量的雌激素，可以在術后快速刺激子宮內膜修復，減少陰道出血的時間、出血量，從而減少感染的發(fā)生，進而減少感染性子宮內膜息肉的形成。

本研究所納入的文獻均是宮腔鏡子宮內膜息肉切除術后的患者，對照組全部采用空白對照。對照組在宮腔鏡術后的復發(fā)率總體為23.68%[(209+131)/(862+574)]，干預后試驗組術后復發(fā)率明顯降低，為5.03%[(49+25)/(881+591)]。對比兩種方法之間，口服藥物組復發(fā)率為5.56%(49/881)，應用LNG-IUS組為4.23%(25/591)，LNG-IUS組的復發(fā)率稍低?？赡艿挠绊懸蛩厥强诜幬锝M的追訪時間為3～6個月，而LNG-IUS組為1～4年；口服藥物組普遍治療時間為3～6個月，LNG-IUS組有效治療時間長達5年，兩者的基線不一致。

隨機對照組試驗的系統(tǒng)綜述是指導臨床決策的重要依據(jù)，屬于最高級別的證據(jù)。因此為了結果的可信度，試驗需要從設計、執(zhí)行以及結果統(tǒng)計等各個方面嚴格要求。本系統(tǒng)評價由2名研究員單獨進行研究，提取資料，避免了選擇性偏倚，但也仍在以下不足：①研究的樣本數(shù)量較少，缺少多中心、大樣本量研究；②普遍未提及隨機方法，無法判斷隨機方法是否正確；③普遍未提及盲法，其原因可能是有些研究如放置LNG-IUS無法做到盲法，但口服藥物的研究也同樣存在此類問題，導致結果的可信度降低；④大部分的文獻未提及失訪與退出的情況；⑤存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，宮腔鏡手術后使用口服藥物和放置LNG-IUS可顯著降低子宮內膜息肉的復發(fā)率，但目前大樣本的隨機對照組試驗較少，文獻質量不高，而且發(fā)表的研究存在發(fā)表偏倚，在一定程度上影響了結論的可信度。本Meta分析的結果還需要更多高質量的文獻進行論證，需要更多的設計科學、大樣本量和多中心臨床隨機對照試驗，以更好地明確孕激素制劑在宮腔鏡術后的實際應用效果，為未來宮腔鏡領域的發(fā)展提供依據(jù)。