張皓雅 ，胡春輝 ，孫 丹 ，劉智勝*

（1.江漢大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430056；2.華中科技大學(xué) 同濟醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院，湖北 武漢 430016）

TBC1D24基因突變可以導(dǎo)致多種罕見遺傳病，主要包括以下6種：DOORS綜合征（耳聾、甲發(fā)育不良、骨發(fā)育不良、智力落后以及癲癇，常染色體隱性遺傳），家族性嬰兒肌陣攣癲癇（FIME，常染色體隱性遺傳），進展性肌陣攣癲癇（PME，常染色體隱性遺傳），早發(fā)性癲癇性腦病16型（EIEE16，常染色體隱性遺傳），常染色體隱性遺傳的無癥狀耳聾（DFNB86）以及常染色體顯性遺傳的無癥狀耳聾（DFNA65）［1］。最早報道TBC1D24基因突變的見于2010年，是在1例意大利家系中被報道［2］，該基因突變的患兒往往表現(xiàn)為嚴重的進展性肌陣攣癲癇，并伴有陣發(fā)性和持續(xù)性的肌張力障礙［2］。本文介紹了1例TBC1D24基因突變導(dǎo)致家族性嬰兒肌陣攣癲癇及其家系。

1 病史小結(jié)

1.1 先證者病史小結(jié)

先證者，女，6歲9個月。因“間斷抽搐6年余”于2018年7月入武漢兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。患兒于出生3月齡無明顯誘因出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為雙眼上翻、唇周及四肢末端青紫、頭后仰，持續(xù)約10余秒至1小時不等，每日發(fā)作4～5次，就診于該院，確診為“癲癇”，給予勃氏口服液（主要成分苯巴比妥）抗癲癇治療，效果不佳。1歲時就診于外院，加用開浦蘭及拉莫三嗪抗癲癇治療，發(fā)作有所減少。3歲時發(fā)作形式轉(zhuǎn)變，表現(xiàn)為四肢的快速抖動，呈節(jié)律性，不伴有意識喪失，每次抖動一下，連續(xù)抖動10分鐘緩解，均在清醒時發(fā)作，睡眠中無發(fā)作，約2～3個月發(fā)作1次，就診于該院，停用開浦蘭，加用德巴金抗癲癇治療，發(fā)作有所減少。現(xiàn)口服德巴金、拉莫三嗪、硝西泮，仍有間斷單個肢體或者四肢抖動，一周發(fā)作2～3次。入院前1周再次發(fā)作頻繁，表現(xiàn)同前，遂來院。入院查體：神清，精神反應(yīng)尚可，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見陽性體征。四肢肌張力正常，肌力5級。生長發(fā)育史：抬頭1歲余，坐1歲半，走2歲，萌牙1歲余，現(xiàn)不會說話。智力運動發(fā)育明顯落后于同齡兒。輔助檢查：24 h視頻腦電圖，背景活動示清醒安靜狀態(tài)下雙側(cè)枕區(qū)為低-中波幅快波，雙側(cè)基本對稱，調(diào)節(jié)不良，睜眼枕區(qū)節(jié)律抑制可。發(fā)作間期異常波：清醒期少量多灶性中-高波幅棘波、2～5 Hz棘慢波散發(fā)或陣發(fā)，中央中線區(qū)著。發(fā)作期：監(jiān)測期間患兒頻繁雙側(cè)下肢，左側(cè)上肢抖動，伴左側(cè)三角肌、脛前肌電爆發(fā)，與上述異常放電偶見對應(yīng)性關(guān)系。結(jié)論：異常兒童腦電圖。背景枕區(qū)優(yōu)勢節(jié)律慢化；清醒期少量多灶性棘波、棘慢波（圖1），考慮部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)（epilepsia partialis continua，EPC）。頭顱MRI：未見明顯異常。中國韋氏兒童智力量表測試示智力低下，言語智商53，操作智商64，總體智商54。

圖1 清醒期少量多灶性棘波、棘慢波，考慮部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)（epilepsia partialis continua，EPC）Fig.1 A small number of multifocal spike waves and spike-slow waves in awake period,considering epilepsia partialis continua（EPC）

1.2 先證者之弟病史小結(jié)

先證者之弟，男，3歲6個月。因“上肢及面部抽動3天”于2018年3月入院?；純?天前無明顯誘因出現(xiàn)雙上肢及顏面部不自主抖動，不伴意識喪失，清醒期為主，睡眠中仍可見，未予抗癲癇藥物治療，一直有間斷肌陣攣發(fā)作，睡眠后可緩解，抽搐表現(xiàn)與其姐姐類似。既往有發(fā)熱或不適時四肢抖動病史，持續(xù)時間不定，睡眠后緩解。因“發(fā)育遲緩”一直于該院門診行康復(fù)治療，現(xiàn)智力、反應(yīng)能力、運動能力明顯優(yōu)于其姐姐。入院查體：神清，精神反應(yīng)可，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見陽性體征。四肢肌張力正常，肌力5級?？梢婋p上肢及面部不自主抖動。生長發(fā)育史：抬頭3個月，坐8個月，走2歲，萌牙7個月，說話時間2歲。智力運動發(fā)育落后于同齡兒。輔助檢查：頭顱MRI未見明顯異常。腦電圖示：背景為彌漫性慢波。

1.3 基因檢測

征得先證者父母知情同意后，對先證者進行CNV和全外顯子檢測（北京全譜醫(yī)學(xué)檢驗實驗室），結(jié)果示CNV檢測陰性，全外顯子檢測發(fā)現(xiàn)1個基因突變：TBC1D24。進行家系驗證后發(fā)現(xiàn)：TBC1D24為復(fù)合雜合錯義突變（c.1207（exon 6）G＞ T，p.V403L）、（c.1499（exon 7）C＞ T，p.A500V），其中前者遺傳自父親，后者遺傳自母親。對先證者具有同樣表型的弟弟進行基因驗證后發(fā)現(xiàn)：先證者弟弟在 TBC1D24基因上具有同樣的位點突變（c.1207（exon 6）G＞ T，p.V403L）、（c.1499（exon 7）C＞T，p.A500V）。家系圖見圖2，基因測序峰值圖譜見圖3。

圖2 患兒家系圖Fig.2 Family chart of the pediatric patient

圖3 基因測序峰值圖Fig.3 Gene sequencing peak map

2 討論

基因 TBC1D24（NM_001199107）定位于染色體 16p13.3，編碼 Tre2/Bub2/Cdc16（TBC）結(jié)構(gòu)域和TLDs結(jié)構(gòu)域，參與了突觸囊泡運輸?shù)恼{(diào)節(jié)，促進神經(jīng)元的遷移和成熟，還可能參與氧化應(yīng)激［3］?；騎BC1D24通過調(diào)節(jié)ADP核糖基化因子（ARF-6）來影響神經(jīng)元的遷移以及成熟，ARF-6是一種與囊泡膜運輸相關(guān)的GTP酶，其在大腦的發(fā)育中意義重大［4］。大多數(shù)已報道的基因TBC1D24的突變位于TBC區(qū)域，除了4個基因突變位點被報道位于TLDc區(qū)域［5］，目前TLDc區(qū)域的功能還不明確，有文獻［6］證實該區(qū)域參與細胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，其對于細胞內(nèi)重要信使活性氧的動態(tài)平衡至關(guān)重要。

國內(nèi)張靜等［7］對北大第一醫(yī)院收治的18名TBC1D24基因突變患者進行臨床表型分析，總結(jié)出本病的癲癇發(fā)作特點為以局灶性肌陣攣發(fā)作為主，易出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，但頭皮腦電圖不易記錄到與發(fā)作鎖時的放電，感染時發(fā)作易加重，鎮(zhèn)靜或睡眠可終止發(fā)作，發(fā)育可正常或嚴重落后。2016年Balestrini等［5］的研究納入了48名TBC1D24基因突變患者，對這些患者的臨床表型進行總結(jié)分析，癲癇發(fā)作形式主要是肌陣攣發(fā)作（占60%），其中大多數(shù)會發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài)（占79%），有時會進展為全面-強直陣攣發(fā)作，頭顱MRI檢查異常主要表現(xiàn)為大腦及小腦的萎縮、海馬硬化以及T2像上的高信號影，腦電圖異常主要表現(xiàn)為背景慢波以及多灶性陣發(fā)性異常波，且大多數(shù)患者合并不同程度的智力障礙，體檢可以發(fā)現(xiàn)肌張力減退、共濟失調(diào)以及椎體束受累征象，少數(shù)還合并視野缺損以及聽力障礙。除了上述常見臨床特征之外,Zimmern等［8］報道了1例TBC1D24基因突變導(dǎo)致的發(fā)作性運動障礙，共濟失調(diào)以及小腦病變，擴大了TBC1D24中基因表譜。

本 例 先證者 患兒腦電 圖提示 EPC（epilepsia partialis continua）改變 ，Appavu等［9］對 4例TBC1D24基因突變的患者進行總結(jié)，腦電圖特點包括部分性持續(xù)性癲癇（EPC）、嬰兒部分游走性癲癇（EIMFS）以及其他發(fā)作間期-發(fā)作期的腦電圖不分離的局灶性癲癇，因此，Appavu等認為，對于所有不明原因的嬰兒腦電圖特征為EPC或者嬰兒部分游走性癲癇，都應(yīng)排除TBC1D24基因突變。

TBC1D24相關(guān)的癲癇為難治性癲癇，多種抗癲癇藥物無效［3］。2016年Balestrini等［5］研究納入了48例TBC1D24基因突變患者，并對其進行癲癇治療效果評價，發(fā)現(xiàn)有30名患者對抗癲癇藥物不敏感，而18例患者的治療效果好，這18例患者先后使用過丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英鈉、氯巴占、唑尼沙胺、托吡酯等，但這部分控制良好的患者中，仍有少部分患者在勞累或發(fā)熱后容易誘發(fā)癲癇發(fā)作。本文先證者先后使用苯巴比妥、開浦蘭、拉莫三嗪、德巴金以及硝西泮，仍有間斷肌陣攣發(fā)作，且伴隨嚴重認知障礙，為難治性癲癇，預(yù)后不佳。

TBC1D24相關(guān)譜外疾病發(fā)病率尚不明確，北京大學(xué)第一醫(yī)院Zhang等［10］共檢測了2 174名2015年3月至2017年6月就診于北京大學(xué)大第一醫(yī)院門診的癲癇患兒，其中19例患兒檢測出TBC1D24基因突變，檢出率約0.87%，這提示了TBC1D24基因突變在癲癇患兒中陽性率偏低。

目前國際上及國內(nèi)關(guān)于TBC1D24這一基因所致癲癇性腦病報道較少，關(guān)于其導(dǎo)致癲癇發(fā)作的機制尚不明確，且治療有效率較低，尚需進一步擴大樣本量進行研究以提高臨床醫(yī)師對此基因突變的診斷與認識，并積極改善患兒的預(yù)后。