編譯 李升偉

隱藏在自殺行為背后的大腦生化機(jī)制正引領(lǐng)人類對(duì)自殺的認(rèn)識(shí)從黑暗步入光明。科學(xué)家希望未來這些機(jī)制能帶來更好的治療和預(yù)防策略。

基斯·范希林根（Cornelis Van Heeringen）第一次遇見瓦萊麗（ Valerie）時(shí)，這個(gè)16歲的女孩剛剛從一座橋上跳下去。20世紀(jì)80年代，范希林根在比利時(shí)根特大學(xué)醫(yī)院的康復(fù)科任實(shí)習(xí)精神病醫(yī)生。瓦萊麗在那次跳橋自殺中失去了雙腿。在她住院期間，范希林根逐漸了解到少女試圖結(jié)束她生命之前發(fā)生的事件，包括她與周圍人緊張的關(guān)系和在她身上不斷累積的抑郁癥狀。

后來，范希林根在他2018年出版的《自殺行為的神經(jīng)科學(xué)》（The Neuroscience of Suicidal Behavior）一書中描述了這段經(jīng)歷。他說瓦萊麗的故事給他留下了深刻的印象?！拔野l(fā)現(xiàn)這類行為很難理解，”他對(duì)《科學(xué)家》（The Scientist）雜志回憶說，他一直在問自己，“為什么有人會(huì)做出這樣可怕的事情？這是我開始著手研究自殺行為的第一動(dòng)力。”

1996年，范希林根創(chuàng)立了根特大學(xué)自殺研究中心。從那以后，他一直擔(dān)任該中心的主任，推動(dòng)科學(xué)研究，尋找他和許多人有關(guān)自殺問題的答案。然而，答案一如當(dāng)初他在康復(fù)科時(shí)那樣難以捉摸。目前，世界上許多國家的自殺率正在攀升，自殺已成為全球年輕人死亡的第二大原因，僅次于交通事故。世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球范圍內(nèi)每40秒鐘就有一個(gè)人自殺身亡。

自殺是復(fù)雜的，更是悲慘的。自殺行為涉及很多方面，從自殺想法或意念的產(chǎn)生，到自殺企圖或自殺完成，這些過程都可能與不同程度的暴力有關(guān)。上述行為本身在不同性別、種族等人口統(tǒng)計(jì)類別中的發(fā)生概率是不同的，而且?guī)缀蹩偸前l(fā)生在抑郁癥或其他情感障礙人群中——盡管只有小部分情感障礙患者會(huì)自殺。

沒有什么科學(xué)探索領(lǐng)域能夠單打獨(dú)斗地解決像自殺這樣復(fù)雜的問題。范希林根和許多科學(xué)家一直希望通過深入研究神經(jīng)生物學(xué)過程來揭示這個(gè)問題，因?yàn)檎沁@些過程引發(fā)了結(jié)束自己生命的想法和嘗試。這些研究也為自殺與特定生化變化的相關(guān)觀點(diǎn)提供了支持，即這些生化變化可以獨(dú)立于精神疾?。ㄒ部赡芘c精神疾病同時(shí)存在）進(jìn)行測量和靶向治療。研究人員希望他們的科研成果有助于及時(shí)識(shí)別出最有危險(xiǎn)傾向的人，以便進(jìn)行干預(yù)。

麥吉爾大學(xué)的精神病學(xué)家、蒙特利爾市道格拉斯研究中心麥吉爾自殺研究小組主任古斯塔沃·德瑞奇（Gustavo Turecki）說：“我們今天所掌握的知識(shí)比20年前多得多，而且在理解問題的復(fù)雜性、神經(jīng)生物學(xué)關(guān)聯(lián)性等方面取得了巨大進(jìn)步……”

大腦的壓力通路在自殺中的作用

瓦萊麗的經(jīng)歷與許多試圖結(jié)束自己生命的人十分相似。她表現(xiàn)出抑郁癥和承受社會(huì)壓力的跡象，而且，正如范希林根后來所發(fā)現(xiàn)的一樣，她有自殺的家族史。

科學(xué)家現(xiàn)在分析自殺風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)激易感模型，將自殺視為所謂的誘發(fā)因素的產(chǎn)物，這些誘發(fā)因素有如壓力過高或情感障礙，還有易感因素——比如家族史、特定的基因變異或幼年時(shí)期的不幸（如被虐待或無人照顧）?！白詺⒍加蟹浅Ｖ氐囊钟舭Y表現(xiàn)，而且還不僅僅如此。”哥倫比亞大學(xué)的約翰·曼恩（John Mann）解釋道，他是一名精神病學(xué)家和轉(zhuǎn)化神經(jīng)學(xué)家，曾與哥倫比亞大學(xué)的神經(jīng)生物學(xué)家維多利亞·阿蘭戈（Victoria Arango）共同建立了這個(gè)概念框架。

這一框架有助于集中研究那些調(diào)節(jié)大腦對(duì)壓力應(yīng)答的生化通路，以及這些通路在自殺者中發(fā)生什么改變。大腦有多種應(yīng)答壓力的應(yīng)激反應(yīng)，但與自殺有關(guān)的研究多聚集于下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸。它控制應(yīng)激激素皮質(zhì)醇的釋放，已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)其在臨床抑郁癥中起正反饋調(diào)節(jié)作用。

HPA軸和自殺之間聯(lián)系的早期線索包括發(fā)現(xiàn)了促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）的濃度更高，觸發(fā)了參與壓力信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的皮質(zhì)醇和其他糖皮質(zhì)激素的合成。其他相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)那些死于自殺的人的腎上腺增大了——這是皮質(zhì)醇產(chǎn)生的部位。然而，由于自殺人群中抑郁癥和其他情感障礙的發(fā)病率很高，諸如此類的研究并無法確定所觀察到的影響是自殺特有的，還是情感障礙普遍發(fā)生的。

最近，HPA軸在自殺中的關(guān)鍵作用得到了德瑞奇和其他研究人員的支持：作為自殺最危險(xiǎn)的因素之一，即使精神疾病得到了控制，幼年不幸也會(huì)對(duì)HPA軸功能有長期影響。20世紀(jì)中期，德瑞奇與麥吉爾大學(xué)的遺傳學(xué)家摩西·西夫（Moshe Szyf）合作，后者發(fā)現(xiàn)失去母親照顧的大鼠的海馬區(qū)（一個(gè)與壓力、學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的大腦區(qū)域）表觀基因組發(fā)生了改變，而HPA軸對(duì)壓力的應(yīng)答也出現(xiàn)功能障礙。德瑞奇、西夫與同事們發(fā)現(xiàn)的證據(jù)表明，與健康對(duì)照組，或死于自殺但沒有經(jīng)歷過虐待的人相比，那些死于自殺并且有兒童期虐待史人的海馬體中，編碼NR3C1（一種糖皮質(zhì)激素受體，幫助抑制皮質(zhì)醇信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)）基因出現(xiàn)過度甲基化與表達(dá)抑制。此后的研究發(fā)現(xiàn)，自殺行為與其他HPA軸相關(guān)基因的甲基化異常也有關(guān)。2018年，對(duì)近90名試圖自殺的人進(jìn)行的一項(xiàng)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，一些研究對(duì)象血液樣本中CRH基因的甲基化程度降低了，肯定地說，這些研究對(duì)象是試圖自殺的人中意圖更強(qiáng)烈的那部分。幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組和患有抑郁癥、精神分裂癥或其他精神疾病的非自殺患者相比，自殺死亡的人體內(nèi)的SKA2基因（一種與NR3C1相互作用的蛋白質(zhì)的編碼基因）呈現(xiàn)高甲基化和低表達(dá)。

HPA軸與自殺行為之間的關(guān)系是復(fù)雜的。例如，一些研究表明，自殺身亡者的HPA軸對(duì)壓力反應(yīng)過度；而另一些研究表明，試圖自殺的人的基線皮質(zhì)醇水平較低，并且與對(duì)照組相比，HPA軸對(duì)壓力的反應(yīng)遲鈍。“這是一份令人困惑的文獻(xiàn)?！逼テ澅ご髮W(xué)醫(yī)學(xué)院的精神病遺傳流行病學(xué)家納丁·梅爾亨姆（Nadine Melhem）說。他在幾年前發(fā)現(xiàn)，在近200位患有父母情感障礙的人中，那些自殺未遂者HPA活性總體較低。2019年，曼恩小組報(bào)告稱，在35名自殺未遂者中，只有那些在性格測試中沖動(dòng)性攻擊得分較高的人，對(duì)壓力的皮質(zhì)醇應(yīng)答明顯高于非自殺對(duì)照組。幾年前發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在對(duì)40歲以下人群的研究中，皮質(zhì)醇水平與自殺企圖風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，但在對(duì)40歲以上人群的研究中，二者呈負(fù)相關(guān)。

“到目前為止，我們還沒有在文獻(xiàn)中捕捉到這些通路與自殺風(fēng)險(xiǎn)之間的動(dòng)態(tài)關(guān)系，”梅爾亨姆說，她和同事們正著手建立縱向數(shù)據(jù)集來解決這個(gè)問題，“還需要做很多工作。”

血清素和其他神經(jīng)遞質(zhì)的效應(yīng)

曼恩最初對(duì)自殺神經(jīng)生物學(xué)的興趣來自于他對(duì)大腦化學(xué)不同問題的研究。20世紀(jì)80年代至90年代，他與同事們發(fā)現(xiàn)死于自殺的人的大腦中血清素（5羥色胺、5-HT）信號(hào)和神經(jīng)遞質(zhì)主要代謝物5羥基吲哚乙酸（5-HIAA）有問題。曼恩說，這些發(fā)現(xiàn)是認(rèn)識(shí)自殺可能會(huì)有特異性生化變化的關(guān)鍵。從那時(shí)起，血清素系統(tǒng)就成為研究自殺傾向的幾種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)之一。

和HPA軸一樣，血清素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)似乎也受到幼年不幸的影響。例如，作為編碼5-HT2A這種血清素受體的HTR2A基因的甲基化，存在于幼年不幸的兒童中，盡管尚不清楚這些甲基化變化如何影響HTR2A基因的表達(dá)。2016年在英國進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)雙胞胎的研究顯示，受欺凌的兒童與沒有受欺凌的兒童相比，SERT基因（一種幫助將血清素從突觸運(yùn)輸回突觸前神經(jīng)元的蛋白質(zhì)編碼基因）出現(xiàn)了高甲基化。受欺凌的孩子還表現(xiàn)出面對(duì)壓力皮質(zhì)醇應(yīng)答比較遲鈍的現(xiàn)象，暗示著血清素系統(tǒng)和HPA軸之間的聯(lián)系。

這樣的生理變化是如何影響自殺行為的，還有待觀察。像曼恩領(lǐng)導(dǎo)的研究小組正在努力揭示出其中一些細(xì)節(jié)。例如，他和同事們近期發(fā)表了一篇關(guān)于血清素和HPA軸活性之間聯(lián)系的文章：即使在精神病診斷作為對(duì)照的情況下，血清素受體5-HT1A的水平也與皮質(zhì)醇對(duì)壓力的反應(yīng)有關(guān)聯(lián)。研究小組還對(duì)出現(xiàn)自殺行為的抑郁癥患者和非抑郁癥患者的血清素受體水平進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)無論精神病診斷結(jié)果如何，試圖自殺或死于自殺的人大腦皮層某些區(qū)域的5-HT1A水平顯著高于對(duì)照組。曼恩解釋說，5-HT1A水平升高可能導(dǎo)致血清素轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的缺失，這與人的直覺有些不符，因?yàn)檫@種受體是神經(jīng)反饋應(yīng)答的一部分，它會(huì)抑制血清素進(jìn)一步釋放進(jìn)入突觸。因此，在那些有自殺傾向的人身上，“問題不在于制造血清素的能力，而在于利用血清素的能力”。5-HT1A這種作用還可以幫助解釋為什么選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）在抑制自殺傾向和自殺行為方面比其他一些抗抑郁藥做得更好。

除了血清素外，包括谷氨酸、氨基丁酸和多巴胺在內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)也在自殺行為中得到了研究——特別是在近期的研究中發(fā)現(xiàn)，如同氯胺酮和埃斯克他命之類的藥物與谷氨酸受體NMDAR相互作用，臨床上可降低抑郁癥患者的自殺風(fēng)險(xiǎn)。然而，關(guān)于這些神經(jīng)遞質(zhì)的文獻(xiàn)結(jié)論相當(dāng)不一致，促使研究人員繼續(xù)尋找新的機(jī)制來解釋自殺行為。

預(yù)測和預(yù)防自殺的工具

精神病醫(yī)生戴維·布倫特（David Brent）職業(yè)生涯中最關(guān)鍵的時(shí)刻之一發(fā)生在大約40年前擔(dān)任住院醫(yī)生期間。布倫特被派往匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心兒童醫(yī)院，與那些因藥物濫用而入院的年輕人打交道。他必須決定誰應(yīng)該被轉(zhuǎn)到精神病院，誰可以安全回家。“我發(fā)現(xiàn)我真的沒有一個(gè)很好的方法來做這個(gè)決定，”布倫特說，他現(xiàn)在是匹茲堡大學(xué)的一名教授。對(duì)任何試圖為有自殺風(fēng)險(xiǎn)的人提供護(hù)理的人來說，這仍然是一個(gè)兩難的處境。今天的臨床醫(yī)生常常依賴病人報(bào)告他們的意圖來采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施。一項(xiàng)2019年發(fā)表的關(guān)于自殺傾向的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在死亡前幾周或幾個(gè)月，當(dāng)臨床醫(yī)生詢問自殺意圖時(shí)，約有60%的自殺身亡者否認(rèn)有過自殺念頭。

這個(gè)問題促使一些研究人員開始尋找其他方法，初步將神經(jīng)生物學(xué)的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為生物標(biāo)志物的識(shí)別，從而預(yù)測自殺行為的發(fā)生?？紤]到HPA軸與自殺密切相關(guān)，所以它一直是這些研究的重點(diǎn)，有證據(jù)表明，血液或唾液中異常的皮質(zhì)醇水平（高于或低于正常值）有希望成為這樣一種生物標(biāo)志物。例如，梅爾亨姆、布倫特和同事們發(fā)表了一項(xiàng)針對(duì)青少年的長期研究結(jié)果：一個(gè)人的基線皮質(zhì)醇水平可能可以被用來預(yù)測未來的自殺傾向，在接下來幾年內(nèi)，皮質(zhì)醇越高，自殺的意圖越強(qiáng)烈。

皮質(zhì)醇測試可能有助于提高其他自殺傾向調(diào)查措施的預(yù)測力，比如關(guān)于社會(huì)和學(xué)業(yè)壓力的問卷調(diào)查。最近的一項(xiàng)分析顯示，盡管調(diào)查數(shù)據(jù)能很好地預(yù)測220名有心理健康問題的少女誰會(huì)在未來幾個(gè)月內(nèi)有自殺傾向，但很難預(yù)測哪些人真的發(fā)生自殺行為。當(dāng)研究人員只關(guān)注那些在實(shí)驗(yàn)室測試中表現(xiàn)出皮質(zhì)醇應(yīng)答遲鈍的女孩時(shí)，問卷調(diào)查表數(shù)據(jù)就能更好地預(yù)測她們的自殺傾向。除了壓力應(yīng)答外，其他研究小組也試圖識(shí)別與神經(jīng)傳遞相關(guān)的生物標(biāo)志物。幾年前，曼恩小組利用正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像技術(shù)，對(duì)100名重度抑郁癥患者的中腦5-HT1A血清素受體水平進(jìn)行了評(píng)估?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，較高的5-HT1A水平預(yù)示著未來兩年內(nèi)更強(qiáng)的自殺傾向和更致命的自殺行為。2019年夏天，耶魯大學(xué)神經(jīng)心理學(xué)家伊麗娜·埃斯特利斯（Irina Esterlis）領(lǐng)導(dǎo)的研究小組報(bào)告稱，PET檢測到的谷氨酸受體mGluR5的水平與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者自殺傾向有關(guān)——盡管這個(gè)結(jié)果對(duì)重度抑郁癥患者并不適用。

對(duì)于這種生化特征在評(píng)估自殺風(fēng)險(xiǎn)方面的潛力，研究人員意見不一。東田納西州立大學(xué)研究抑郁癥的藥理學(xué)家格雷格·奧德韋（Gregory Ordway）表示，雖然生物學(xué)可能會(huì)識(shí)別出有自殺傾向的人，但不太可能產(chǎn)生一個(gè)或幾個(gè)可靠的生物標(biāo)志物來揭示一個(gè)人是否即將結(jié)束其生命?！白詺⑹窍喈?dāng)難以預(yù)測的?！彼f，“人們總是試圖這么做——像我這樣的人在尋找標(biāo)志，但在現(xiàn)實(shí)中，我們可能永遠(yuǎn)都找不到。”

評(píng)估即時(shí)風(fēng)險(xiǎn)最有效的工具可能來自神經(jīng)科學(xué)的其他領(lǐng)域，這些領(lǐng)域測量的是大腦中更復(fù)雜的情感信號(hào)，而不是生化標(biāo)志物。2017年，布倫特和卡耐基梅隆大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家馬塞爾·賈斯特（Marcel Just）以及其他同事，利用功能性核磁共振（MRI）成像技術(shù)，對(duì)34個(gè)人的大腦進(jìn)行了成像，觀察他們對(duì)“死亡”“麻煩”和“無憂無慮”等詞匯的反應(yīng)。通過使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法來處理數(shù)據(jù)，研究小組能夠區(qū)分那些報(bào)告有自殺想法的人和那些沒有自殺想法的人，準(zhǔn)確率高達(dá)91%。在那些有自殺傾向的人中，研究小組以94%的準(zhǔn)確率確認(rèn)了那些已經(jīng)試圖自殺的人。

研究人員最近從美國國立精神衛(wèi)生研究所獲得了380萬美元，用于擴(kuò)大該項(xiàng)目的規(guī)模，并計(jì)劃對(duì)患有各種情緒障礙和健康的人群進(jìn)行長期監(jiān)測。作為這項(xiàng)研究的一部分，研究人員希望拓展他們的工具，以識(shí)別未來可能試圖自殺的人，而不僅僅是識(shí)別那些在掃描時(shí)正在考慮自殺或過去曾試圖自殺的人。賈斯特告訴《科學(xué)家》雜志，該團(tuán)隊(duì)還計(jì)劃應(yīng)用于一種比MRI更便宜、更有利于臨床的技術(shù)，如腦電圖（EEG）。

梅爾亨姆說，她希望在未來幾年里，這些技術(shù)的聯(lián)合使用將改善預(yù)測方法。2019年，她和同事們構(gòu)建了一個(gè)模型，該模型提高了現(xiàn)有模型的準(zhǔn)確性和性能，根據(jù)抑郁癥癥狀的嚴(yán)重程度和時(shí)間變化等因素來預(yù)測自殺傾向。她說，將這種容易收集的臨床數(shù)據(jù)與來自腦部掃描或其他診斷檢測的生物學(xué)信息結(jié)合起來，應(yīng)該可以做出更準(zhǔn)確的預(yù)測。

這類檢測的研究對(duì)預(yù)防自殺有重要的意義?！爱?dāng)我們引入生物學(xué)標(biāo)志物，就像任何其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一樣，那么病恥感就會(huì)弱化，”梅爾亨姆說，當(dāng)患者聽說研究人員正在研究自殺背后的生物學(xué)原理時(shí)，往往很驚訝，“因?yàn)樗麄円恢闭J(rèn)為這是他們性格中的缺陷，并為此感到內(nèi)疚。這是我們想要打破的恥辱的一部分?！?/p>

資料來源 The Scientist