編譯 希區(qū)客

現(xiàn)在，許多黑色素瘤的治療開始應(yīng)用免疫檢查點抑制劑而非大型手術(shù)

轉(zhuǎn)移性皮膚癌患者因一項革命性治療技術(shù)獲得新生之希望。

20年前，當(dāng)吉德·沃爾喬克（Jedd Wolchok）開始鉆研黑色素瘤時，該疾病的晚期患者的預(yù)期平均剩余壽命為6～7個月。而現(xiàn)在，他的候診室里擠滿了回來進行第三或第四年隨訪的人們。這些人與新患者分享自己抗癌重生的故事，但此類故事其實在十年前還是很少的。

醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家沃爾喬克是帕克癌癥免疫療法研究所的所長。他說道：“這種改變會讓你感覺自己的工作對人類有意義。”

轉(zhuǎn)化治療

黑色素瘤的生存率發(fā)生此種轉(zhuǎn)變要歸功于檢查點抑制劑的研制。這類藥物（其第一種于九年前獲批）屬于癌癥免疫療法的一種類型，可以刺激人體，使其產(chǎn)生對癌細胞的免疫反應(yīng)。雖然不算首開免疫療法之先河，但檢查點抑制劑迄今為止稱得上最成功的一種免疫療法——尤其是在黑色素瘤的治療中。它們還在肺癌與泌尿道癌癥的治療方面表現(xiàn)出色。

2010—2019年幾大資助機構(gòu)的癌癥研究撥款總額

倫敦皇家馬斯登醫(yī)院的腫瘤學(xué)家詹姆斯·拉金（James Larkin）說：“黑色素瘤對檢查點抑制劑的反應(yīng)最敏感，治療效果最好。”但沒人知道為什么。當(dāng)然還需要指出，也有部分患者對其完全無反應(yīng)，其中緣由也尚不明朗。

檢查點抑制劑的工作原理是防止腫瘤細胞的劫持行為，從而激活為消除腫瘤細胞而產(chǎn)生的細胞免疫應(yīng)答。此機制于20世紀90年代后期被揭開，當(dāng)時美國和日本的兩組研究人員發(fā)現(xiàn)，細胞表面受體與蛋白質(zhì)之間的一系列相互作用會導(dǎo)致免疫T細胞死亡。

T細胞專門對付癌細胞和其他受病原體感染的細胞。T細胞的表面有一個被稱為PD-1（程序性細胞死亡蛋白1）的受體——作為免疫系統(tǒng)的眾多檢查點之一，它會在被激活后觸發(fā)T細胞的破裂，以此幫助機體避免過度免疫反應(yīng)。

與PD-1受體結(jié)合的蛋白質(zhì)為PD-L1（PD配體1）。許多癌癥都會使得人體產(chǎn)生PD-L1，然后被腫瘤利用以劫持檢查點并與PD-1結(jié)合。最后的結(jié)果便是T細胞不會再對癌細胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)了。

不過科學(xué)家表示，如果能抑制住這個被腫瘤劫持了的檢查點，T細胞還是能夠再次釋放針對腫瘤的免疫反應(yīng)。

出色表現(xiàn)

第一種檢查點抑制劑藥物伊匹單抗（ipilimumab）于2011年3月獲得了美國食品藥品管理局（FDA）的批準，用于治療已擴散或無法通過手術(shù)治療的黑色素瘤。與黑色素瘤疫苗（一種正在試用的新療法）相比，伊匹單抗顯著提高了患者生存率。拉金說，盡管它只對1/5的患者起作用，但只要起作用，就是大作用，患者很受益。

2014年9月，派姆單抗（pembrolizumab）新星閃耀；僅僅三個月之后，納武單抗（nivolumab）又奔躍而出。所有這些正在發(fā)光發(fā)熱或更新迭代的檢查點抑制劑已經(jīng)全面開啟了自己的時代——當(dāng)然，它們對于很多患者來說有些昂貴，尤其是在那些沒有公共衛(wèi)生保健計劃的國家；靜脈檢查點抑制劑療法的一個療程持續(xù)一年，可能要花費患者15萬～25萬美元。

研究者發(fā)現(xiàn)將兩種不同的檢查點抑制劑組合使用最有可能獲得好的療效。拉金和喬爾沃克參與了一項名為CheckMate 067的研究，該研究于2013年7月開始，針對945例未經(jīng)治療的晚期黑色素瘤患者，其中一組參試單獨使用伊匹單抗或納武單抗，另一組則為聯(lián)合使用伊匹單抗和納武單抗。

拉金說：“這是一項雙盲試驗，研究者也不知道患者將接受哪種治療。令人驚訝的是，有些患者的嚴重癥狀非常迅速地獲得改善，這是我們之前從未見到過的?！?/p>

不同地區(qū)人群的黑色素瘤發(fā)病率及死亡率

這種組合相當(dāng)成功。如果我們翻翻2019年底發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上的一篇論文，就會發(fā)現(xiàn)：那一批接受組合療法的患者，5年后的生存率為52%，單獨使用納武單抗的患者有44%活了下來，而單獨使用伊匹單抗的人里頭則僅26%依然幸存。此前已提到，最開始接受此種新療法試驗的人均為情況極度糟糕的患者，要么是手術(shù)已無補于事，要么是癌細胞已經(jīng)擴散，但鑒于新試驗結(jié)果是如此令人驚喜，人們會思考：為什么不在疾病早期就使用它呢？

腫瘤學(xué)家格蘭特·麥克阿瑟（Grant McArthur）是墨爾本彼得·麥卡勒姆癌癥中心分子腫瘤實驗室的負責(zé)人。他表示，檢查點抑制劑已帶來了黑色素瘤治療的范式轉(zhuǎn)變：“很多黑色素瘤患者都經(jīng)歷過大量復(fù)雜的手術(shù)，但現(xiàn)在他們可以從免疫檢查點抑制劑下手，用免疫療法替代手術(shù)或許是一個瘋狂卻又靠譜的方向?！?/p>

不過我們?nèi)匀涡杈瑁瑱z查點抑制劑具有一些嚴重的潛在副作用，其中很多是由過度活躍的免疫反應(yīng)引起的，它們可能導(dǎo)致腸、肺、心臟、皮膚和其他器官產(chǎn)生炎癥；另外，大約一半的晚期患者對檢查點抑制劑的反應(yīng)不明顯，甚至根本沒有反應(yīng)。

在CheckMate 067研究中，接受了組合療法的患者中有48%還是在五年內(nèi)離世了，目前我們除了沮喪，給不出一個清晰的解釋。不過有這樣一種聲音：從檢查點抑制劑中受益最大的患者似乎是那些治療一開始，免疫系統(tǒng)就處于戰(zhàn)斗模式的人。

麥克阿瑟說道：“最有力的證據(jù)來自病理學(xué)研究，已經(jīng)有研究觀察到T細胞在腫瘤細胞中干活，也是為什么研究人員看到的腫瘤細胞對T細胞有反應(yīng)。檢查點抑制劑使原本就存在的免疫反應(yīng)變得更有效?！?/p>

還有證據(jù)表明，由錯配修復(fù)缺陷這種特殊遺傳問題導(dǎo)致的癌癥，無論其本身類型如何，實際上可能會對檢查點抑制劑有更明顯的反應(yīng)。

腫瘤的突變負擔(dān)——即個體癌癥基因組中存在的基因突變數(shù)量——似乎也是檢查點抑制劑起作用的一大原因。正如暴露于香煙煙霧會導(dǎo)致引發(fā)肺癌的突變，暴露于紫外線輻射也會導(dǎo)致一系列可能誘發(fā)皮膚癌的突變。而這類突變越多，檢查點抑制劑發(fā)揮效用的可能性往往越大。

沃爾喬克說：“某種腫瘤的突變越多，其異常出現(xiàn)的蛋白質(zhì)也就越多，這使它們看起來與（自己曾經(jīng)也是的）正常細胞不同?！?/p>

資料來源 Nature