吳杲 吳顯寧 徐美青

近年來，肺小結節(jié)（small pulmonary nodules, SPNs）的檢出率日益增高，對肺小結節(jié)的影像學形態(tài)的分析和性質(zhì)預測越來越深入且準確。對于可疑惡性的結節(jié)，尤其是亞實性結節(jié)，難以通過常規(guī)氣管鏡活檢及經(jīng)皮穿刺活檢取的病理診斷。因此，通過電視輔助胸腔鏡手術（videoassisted thoracoscopic, VATS）完成其診斷和治療成為首選的方案[1]，然而大部分胸膜下結節(jié)難以看見，術中觸診率低，會導致被迫中轉開胸甚至手術失敗[2]。因此，肺小結節(jié)的術前定位尤為重要，我科自2015年開展計算機斷層掃描（computed tomography, CT）引導下經(jīng)皮穿刺輔助定位，前后采用兩種不同材料即微彈簧圈和硬化劑（聚桂醇注射液）定位，均取得良好定位效果，本研究對比兩種不同定位材料的應用效果及相關并發(fā)癥，分析兩者利弊及應用價值，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 收集我科自2016年1月-2018年11月間肺內(nèi)小結節(jié)采用CT引導下經(jīng)穿刺輔助定位的患者共371例，術前定位結節(jié)共435枚，其中定位單個結節(jié)320例，定位多個結節(jié)51例（其中位于一側肺內(nèi)同一肺葉8例，位于一側肺內(nèi)不同肺葉24例，位于兩側肺內(nèi)19例），采用微彈簧圈定位167例，定位結節(jié)196枚，硬化劑定位204例，定位結節(jié)239枚，兩組一般資料見表1。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①高分辨率CT肺窗上直徑＜3 cm的純磨玻璃樣結節(jié)或?qū)嵭猿煞郑?0%的亞實性結節(jié)，不伴有臟層胸膜皺縮；②高分辨率CT肺窗上直徑≤1 cm，距離肺臟層胸膜≥1 cm的實性結節(jié)；③定位影像資料完整者。排除標準：①直徑＜4 mm的肺內(nèi)單發(fā)孤立性結節(jié)不予以定位及切除；②定位影像學資料不全者。

1.3 設備與材料 CT設備：GE lightspeed4多排螺旋CT掃描儀，CT定位標記金屬絲，PTC穿刺針（21 G，美國巴德），2%利多卡因，5 mL注射器，彈簧圈：美國COOK MWCE-18-14-8-NESTER栓塞彈簧圈，長度140 mm，直徑0.018英寸，硬化劑：聚桂醇注射液，陜西天宇制藥有限公司生產(chǎn)（國藥準字H20080445），規(guī)格10 mL:100 mg。

表 1 兩組一般資料Tab 1 Clinical characteristics of the two groups

1.4 定位方法 微彈簧圈組：術前1 d或手術當日根據(jù)術前結節(jié)位置行局部低劑量多層面CT掃描，并預先根據(jù)結節(jié)位置選擇合適穿刺體位（遵循“垂直原則”即進針點盡量與結節(jié)所在肺葉胸膜面垂直），緊貼患者體表縱向放置CT定位標記金屬絲，CT掃描定位結節(jié)最佳穿刺路徑，確定體表穿刺點后測量穿刺角度及進針深度。穿刺點消毒局部麻醉后，在患者平靜呼吸狀態(tài)下按預定進針路徑插入穿刺針，穿至鄰近胸膜處暫停，再次CT掃描確定進針路徑有無偏移，如有偏移則行局部調(diào)整，如確認路徑準確，則將穿刺針快速插入肺內(nèi)至預先設定深度，拔出穿刺針針芯，將彈簧圈推送桿順穿刺針外鞘送達結節(jié)內(nèi)或其邊緣，先推出一小部分彈簧圈，預算針尖與臟層胸膜間距離，小心撤出穿刺針外鞘至胸膜面，再推出全部彈簧圈，最后CT掃描確認彈簧圈位置，有無脫鉤及穿刺后氣胸、血胸、穿刺道肺內(nèi)血腫形成等，穿刺點包扎。留取穿刺定位過程CT影像資料供手術參考。

硬化劑組：前期患者準備、CT掃描定位結節(jié)穿刺路徑、PTC進針方式與微彈簧圈組相同，在穿刺針到達預定位置后，拔出穿刺針針芯，將預先準備的5 mL注射器抽取2 mL-3 mL聚桂醇注射液接穿刺針外鞘，回抽確認有氣體后緩慢注入藥物，預計針尖與臟層胸膜間距離，一邊注射一邊退針，直至完全退出胸腔，再次CT掃描確認穿刺部位有無標記物顯影及穿刺后氣胸、血胸、肺內(nèi)血腫形成等，穿刺點包扎。留取穿刺定位過程CT影像資料供手術參考。

1.5 手術方法 雙腔氣管插管全麻后，取鍵側臥位，行單孔胸腔鏡（切口位于腋中線與腋前線之間第5肋間，長3 cm-4 cm）或單操作孔胸腔鏡（操作孔位于腋前線第4或第5肋間，長3 cm-4 cm，鏡孔位于腋中線第7或第8肋間，長1 cm-1.5 cm），逐層切開，進胸探查，如有胸腔粘連，先電鉤仔細分離，探查穿刺定位點，微彈簧圈組可見彈簧圈尾盤于胸膜表面，硬化劑組可見定位點局部臟層胸膜血腫樣結節(jié)形成，卵圓鉗滑動觸診結節(jié)定位處有彈跳感，即為定位成功。根據(jù)術前影像學判斷設計手術切除方案，淺表結節(jié)可直接置入胸腔鏡下直線切割縫合器行大楔形切除，確保切緣距離結節(jié)≥2 cm或＞結節(jié)直徑的1.5倍。結節(jié)位置較深者可行相應肺段切除或肺葉切除，標本離體后送檢術中冰凍病理檢查，如報告為浸潤性腺癌，改行肺葉切除并行標準肺門縱隔淋巴結清掃。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0進行統(tǒng)計學處理，計量資料使用均數(shù)±標準差（Mean±SD）表示，計數(shù)資料行χ2檢驗，計量資料符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)行t檢驗，采用二次元Logistic回歸分析總體并發(fā)癥的相關危險因素（包括定位方式、年齡、性別、病灶位置、結節(jié)與胸膜距離及胸膜穿刺點與結節(jié)間距離），P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 對比兩組臨床資料，微彈簧圈組167例中男性77例，女性90例，年齡21歲-82歲，平均年齡（55.70±11.33）歲，硬化劑組204例中男性81例，女性123例，年齡28歲-79歲，平均年齡（55.03±11.22）歲，年齡及性別比較無統(tǒng)計學差異。微彈簧圈組患者中診斷為肺多發(fā)病變共37例，最終定位多個結節(jié)22例，硬化劑組患者中診斷為肺多發(fā)病變共49例，最終定位多個結節(jié)29例。微彈簧圈組結節(jié)直徑2 mm-27 mm，平均直徑（9.14±4.25）mm，硬化劑組結節(jié)直徑2 mm-26 mm，平均直徑（9.20±4.34）mm。兩組病例中結節(jié)位于右上肺葉居多（微彈簧圈組42.9%，硬化劑組36.8%），影像學上表現(xiàn)為GGO的比例較高（微彈簧圈組44.9%，硬化劑組43.1%），無論定位結節(jié)個數(shù)比例、結節(jié)直徑、結節(jié)位置及結節(jié)密度，兩組間均無統(tǒng)計學差異。

2.2 定位效果與并發(fā)癥 微彈簧圈組中因術中發(fā)現(xiàn)彈簧圈脫鉤4例，視為定位失敗，定位失敗率2.4%，硬化劑組中因硬化劑注射在壁層胸膜，肺表面未見任何標記1例，視為定位失敗，定位失敗率0.5%，比較兩組存在統(tǒng)計學差別（P＜0.05）。微彈簧圈組定位時長7 min-47 min，平均時長（18.78±6.91）min，硬化劑組定位時長7 min-32 min，平均時長（11.99±3.77）min，兩組比較有統(tǒng)計學差異（P＜0.01）。通過分別測量結節(jié)中心與鄰近胸膜最短垂直距離及相應穿刺路徑上穿刺針進入胸膜點的距離，統(tǒng)計微彈簧圈組結節(jié)距胸膜的平均距離為（9.59±8.62）mm，結節(jié)距胸膜穿刺點的平均距離為（14.34±10.02）mm，硬化劑組結節(jié)距胸膜的平均距離為（8.13±6.49）mm，結節(jié)距胸膜穿刺點的平均距離為（13.54±9.17）mm，微彈簧圈組中選擇定位的結節(jié)較深（P＜0.05），但穿刺入路的選擇上兩組并無統(tǒng)計學差別。并發(fā)癥方面，穿刺定位后發(fā)生氣胸最為常見，總體氣胸發(fā)生比例為微彈簧圈組22.2%、硬化劑組4.4%，后者明顯少于前者。絕大部分為無癥狀的極少量氣胸，微彈簧圈組中出現(xiàn)1例中等量氣胸，術前即行胸腔閉式引流術減壓，微彈簧圈組發(fā)生少量血胸3例（1.8%），定位后CT影像可見穿刺點附近氣胸伴有少量積液影，術前未作特殊處理，術中探查見胸腔內(nèi)血性胸液，彈簧圈尾附著凝血纖維素得以證實。另有1例63歲女性患者在放置彈簧圈過程中出現(xiàn)明顯胸痛，考慮胸膜反應，終止操作后癥狀自行緩解。兩組發(fā)生單純少量咯血各3例。此外，我們觀察到微彈簧圈組穿刺定位后出現(xiàn)針道周圍肺泡內(nèi)血腫12例（7.2%），而硬化劑組出現(xiàn)明顯肺泡內(nèi)血腫僅4例（2.0%），硬化劑組明顯少于彈簧圈組。所有病例定位期間均未發(fā)生空氣栓塞、大咯血等嚴重并發(fā)癥及死亡。見表2。

2.3 總體并發(fā)癥的相關因素分析 在對總體并發(fā)癥的相關危險因素（包括定位方式、年齡、性別、病灶位置、結節(jié)與胸膜距離及胸膜穿刺點與結節(jié)間距離）進行二次元Logistic回歸分析時，我們將年齡按照世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）年齡劃分標準分為44歲以下青年組、45歲-59歲中年組、60歲-74歲年輕老年組及75歲以上老年組。將結節(jié)與胸膜距離及穿刺點與結節(jié)間距離按＜20 mm、20 mm-39 mm、≥40 mm三組進行重新編輯分類變量，分析結果提示定位方法是總體并發(fā)癥的獨立危險因子（P＜0.01）。此外穿刺點與結節(jié)間距離與總體并發(fā)癥成正相關，但本研究中P＞0.05，并無統(tǒng)計學意義。見表3。

2.4 手術方案與術后病理 兩組病例定位完成后當日或次日完成手術，微彈簧圈組結節(jié)切除成功率為100%，硬化劑組中有1例雙肺轉移瘤雙側定位后僅行單側（右肺）結節(jié)切除，最終結節(jié)切除成功率為99.5%。兩組均無因定位失敗而中轉開胸者，微彈簧圈組定位失敗的4例患者在術中通過找尋臟層胸膜穿刺針眼完成切除，硬化劑組定位失敗的1例患者根據(jù)術前影像判斷完成結節(jié)所在肺段切除。本研究中楔形切除為主要手術方式，微彈簧圈組133例（79.6%），硬化劑組176例（86.3%），硬化劑組中出現(xiàn)全肺切除1例，系左下肺前基底段5 mm小結節(jié)合并左上肺上舌段近肺門部肉芽腫性炎（術前未證實），術中肺門結構解剖困難，改行全肺切除。術中快速病理結果以原位腺癌居多，微彈簧圈組71例（36.2%），硬化劑組72例（30.1%）。微彈簧圈組中微浸潤腺癌28例（14.3%），腺癌11例（5.6%），硬化劑組中微浸潤腺癌42例（17.6%），腺癌27例（11.3%），硬化劑組比例略高。但微彈簧圈組中非典型腺瘤樣增生32例（16.3%），硬化劑組中非典型腺瘤樣增生25例（10.5%），微彈簧圈組比例略高。兩組病例中病理診斷為良性病變的比例差別較小，但硬化劑組中有6例少見腫瘤病例，分別是硬化性肺泡細胞瘤1例、梭形細胞瘤1例、類癌1例、纖毛粘液性結節(jié)性乳頭性腫瘤1例、炎性肌纖維母細胞瘤1例、腺纖維瘤1例。見表4。

表 2 兩組定位資料及并發(fā)癥統(tǒng)計表Tab 2 Location data and complication statistics of the two groups

表 3 總體并發(fā)癥的相關因素分析Tab 3 Analysis of related factors of overall complications

3 討論

肺小結節(jié)的檢出率逐年增高，但胸腔鏡微創(chuàng)技術對于胸膜下小結節(jié)，尤其是磨玻璃樣結節(jié)的處理仍然有限，術前采用CT引導下定位可以明顯提高手術切除率[1-4]，目前用于CT引導下定位的材料主要分為液體材料和金屬材料兩大類，液體材料中最早用于CT引導下定位的是亞甲藍，近年來國內(nèi)學者紛紛報道了醫(yī)用膠用于定位的方法及優(yōu)勢，但其本質(zhì)上屬于亞甲藍定位法的升級版本[3]。金屬材料中最早用于CT引導下定位的是Hook-wire，后期出現(xiàn)的微彈簧圈用于肺結節(jié)的定位可以視做Hook-wire的改良版本[3,4]。

圖 1 箭頭所指為硬化劑定位形成的血腫樣結節(jié)Fig 1 The arrow indicate hematoma-like nodules that are localized by sclerosing agent

微彈簧圈定位的優(yōu)點在于術中定位明確，有良好的組織相容性，對病灶組織微環(huán)境干擾小，且定位后距手術時間窗可以相對寬，是非常理想的定位材料，與Hook-wire定位對比，發(fā)生氣胸、血胸、肺內(nèi)出血的并發(fā)癥機率較低[5-10]。本研究中微彈簧圈組發(fā)生氣胸的比例為22.2%，大部分為極少量無癥狀的氣胸，僅1例出現(xiàn)中等量氣胸，分析原因，該患者存在肺內(nèi)多發(fā)結節(jié)，反復多次穿刺定位后出現(xiàn)氣胸量增加。微彈簧圈定位的另一缺點是存在脫落移位的風險，本研究中4例彈簧圈脫鉤的病例出現(xiàn)在定位表淺結節(jié)（結節(jié)距離胸膜＜1 cm）及穿刺入路與胸膜角度過?。ǎ?0°）的情況，與相關文獻報道相符[8,11]，提示微彈簧圈定位對結節(jié)位置的要求更高，在本研究中體現(xiàn)微彈簧圈組選擇定位結節(jié)的深度更深。此外部分微彈簧圈定位的病例中出現(xiàn)了圈尾盤于壁層胸膜及肌肉內(nèi)，有1例術中探查胸腔廣泛粘連，電鉤分離過程導致部分圈尾殘留在胸壁中，后行二次手術取出，因此彈簧圈尾的處理不當對手術存在一定的負面影響，也間接說明微彈簧圈定位技術要求更高。

近年來國內(nèi)學者采用醫(yī)用膠硬化劑進行定位，報道效果顯著[12-15]，受此啟發(fā)，我們從2017年7月開始采用硬化劑作為定位劑，所采用的聚桂醇注射液可用于血管瘤、脈管畸形、肝囊腫、腎囊腫、子宮肌瘤等多種疾病的硬化治療，其主要成分為聚氧乙烯月桂醇醚，輔料為乙醇和水，其注射后可在靶區(qū)脈管內(nèi)皮細胞表面的細胞脂膜相互作用，使內(nèi)皮細胞脫落，形成血栓、管壁粘連，穩(wěn)定性好[16-18]。在肺泡組織中應用后可在定位靶區(qū)形成明顯的血腫樣結節(jié)，術中易于探查（圖1）。CT影像上形成靶區(qū)團塊和注射針道組成的“蒲公英”效應（圖2）。硬化劑定位最大的優(yōu)點是其操作的簡便性，平均穿刺操作時間（11.99±3.77）min，明顯短于微彈簧圈定位時長（18.78±6.91）min，統(tǒng)計學上有顯著性差異。學習曲線短，筆者觀摩學習3例硬化劑定位后即開始獨立定位。此外，聚桂醇注射液價格便宜，僅為微彈簧圈費用的1/4，有利于對人均住院費用和醫(yī)用耗材的控制。與國內(nèi)文獻報道類似的是，本研究中硬化劑定位發(fā)生氣胸、血胸及肺泡內(nèi)出血等并發(fā)癥的比例明顯少于微彈簧圈組，對總體并發(fā)癥的相關因素分析結果充分說明硬化劑的優(yōu)勢，但大部分國內(nèi)學者報道的醫(yī)用膠定位的最大缺點是存在刺激性干咳[13-15]，聚桂醇定位實際上也存在相同的缺點，但咳嗽持續(xù)的時間較短，且僅出現(xiàn)在注入藥物的過程中，如控制好注射速度和量（不超過2 mL），咳嗽的癥狀能夠進一步減輕，可能與聚桂醇同時屬于醚類麻醉藥，有輕微的局部麻醉的作用有關。采用硬化劑定位后一般應盡早開展手術，超過24 h以上會造成定位靶區(qū)組織尤其是微血管的嚴重破壞，本文中有2例患者定位40 h后實施手術，術中冰凍病理均提示組織充血水腫較重，對結節(jié)性質(zhì)的讀判造成一定的影響。

在胸腔鏡手術切除的方案上，SPN大部分采用亞肺葉切除，距離臟層胸膜1.5 cm以內(nèi)的小結節(jié)，多采用楔形切除。位置更深的結節(jié)，為了保證足夠的切除范圍，必須采用肺段切除或肺葉切除，亞肺葉切除后如術中冰凍病理結果提示原位腺癌（adenocarcinomain situ, AIS）或微浸潤性腺癌（micro-infiltrating adenocarcinoma, MIA），一般不做嚴格的肺門縱隔淋巴結清掃。冰凍結果報道為浸潤性腺癌者，需改做肺葉切除并行標準的肺門縱隔淋巴結清掃[19]。隨著對肺小結節(jié)的認識逐步提高，手術指征的把控越加嚴格，恰巧兩種定位方法應用于臨床的先后有別（微彈簧圈早于硬化劑），造成兩組病例病理類型中早期肺癌的比例呈上升趨勢，而癌前病變的比例呈下降趨勢，證明肺小結節(jié)的治療理念正在逐步轉變。于此同時，隨著腔鏡肺段技術的進步及應用指征的增寬，相當一部分小結節(jié)的術前定位價值正在變?nèi)?，本研究中實際診斷為肺多發(fā)病變者86例，有35例未行術前定位的結節(jié)同樣完成了同期手術切除，但對于單發(fā)的外周小結節(jié)，楔形切除手術的優(yōu)勢依然明顯[20]。術前定位技術使得肺內(nèi)結節(jié)在肺臟層胸膜表面投影，實現(xiàn)可視化，但對萎陷后肺內(nèi)結節(jié)深度的判斷幫助有限，無論何種定位方式都無法準確的顯示結節(jié)切除的下緣是否足夠，我們在硬化劑組中嘗試穿刺至結節(jié)下方注射一定劑量聚桂醇，使得靶區(qū)硬化范圍更大，對術中評估切除范圍起到了一定幫助，但穿刺的深度越深，發(fā)生氣胸、血胸及肺泡內(nèi)出血等并發(fā)癥的概率越高[6]。如何才能更好的解決切緣的標示，仍是個亟待解決的問題。

綜上所述，微彈簧圈與硬化劑均是良好的術前定位材料，聚桂醇硬化劑較之微彈簧圈定位失敗率更低、并發(fā)癥更少，定位時長更短，操作簡便且費用低廉，值得推廣。

Author contributions

Wu G and Wu XN conceived and designed the study. Wu G performed the experiments. Wu XN analyzed the data. Wu G and Wu XN contributed analysis tools. Xu MQ provided critical inputs on design, analysis, and interpretation of the study.All the authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.