邵丹丹，付 洋，羅 琪，陳 捷，馬建芳，黃 雷

（1.上海黃浦區(qū)五里橋街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心a.預(yù)防保健科，b.行政科，上海 200023；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200025）

帕金森?。≒arkinson disease,PD）是一種以中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失為特征性病理改變的神經(jīng)退行性疾病。目前流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)65歲以上人群中PD 的患病率約為1.7%[1]。PD 的主要運(yùn)動(dòng)癥狀為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)平衡障礙[2]。目前PD 的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，患者等到確診時(shí)其神經(jīng)變性大多已經(jīng)非常顯著，只能進(jìn)行癥狀性治療，且療效欠佳。因此，如何早期診斷PD，發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)的危險(xiǎn)因素，并及早進(jìn)行防治，一直是PD 研究領(lǐng)域的關(guān)鍵問題。

關(guān)于PD 的發(fā)病機(jī)制仍不明確，目前認(rèn)為遺傳因素 （SNCA、PARK2、PINK1、DJ-1、LRRK2 等危險(xiǎn)基因）與環(huán)境因素（重金屬、農(nóng)藥等）的相互作用可能是其主要病因，而致病的可能分子機(jī)制包括蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和聚集理論、線粒體功能障礙假說、神經(jīng)炎癥理論、腸道膠質(zhì)細(xì)胞紊亂假說等。有研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激損傷可能是導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元變性死亡的關(guān)鍵途徑[3]。一方面，多巴胺在代謝過程中會(huì)產(chǎn)生活性氧，另外線粒體功能障礙、鈣超載及鐵沉積等也會(huì)導(dǎo)致氧化產(chǎn)物的增加；另一方面，隨著年齡的增長(zhǎng)或其他原因，超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽、維生素B 等抗氧化物質(zhì)的減少也會(huì)增加細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激損傷。

血清尿酸（uric acid,UA）作為人體內(nèi)含量最為豐富的天然抗氧化物質(zhì)之一，具有類似維生素C 的抗氧化作用。有研究表明，血清UA 提供了血漿中約60%以上的自由基清除能力[4]，同時(shí)具有螯合金屬離子的能力。體外實(shí)驗(yàn)還顯示，生理濃度的血清UA能夠阻止脂質(zhì)過氧化，減少自由基對(duì)DNA 的氧化損傷，同時(shí)能清除超氧化物、羥自由基及單線態(tài)氧。UA 可阻止超氧化物歧化酶的降解以促進(jìn)其清除超氧化物，還能阻止蛋白酪氨酸殘基的硝化反應(yīng)，減少過氧化亞硝基陰離子的形成[5]。因此，高血清UA作為PD 的一種保護(hù)因素具有一定的理論可行性。已有較多大型前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，高血清UA 水平可能是PD 發(fā)病的一個(gè)保護(hù)因素[6-8]。荷蘭鹿特丹的一項(xiàng)基于社區(qū)人群隊(duì)列的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在9.4 年的隨訪時(shí)間里，4 695名受訪者中有68例新發(fā)PD 患者；在校正了性別、年齡、吸煙史、飲酒史、體質(zhì)量指數(shù)等混雜因素后發(fā)現(xiàn)，高血清UA 水平人群（血清UA＞374 μmol/L）較低血清UA 人群（血清UA為107.0～267.8 μmol/L） 的PD 患病風(fēng)險(xiǎn)下降了29%[風(fēng)險(xiǎn)比 （hazard ratio，HR）=0.710；95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）為0.510～0.980][8]。但上述研究中絕大多數(shù)的研究對(duì)象都是歐美人群，很少有中國(guó)或者除日裔人群以外的亞洲人群。由于UA 受環(huán)境、飲食、基因等多種因素的影響，中國(guó)人群血清UA 水平與PD 發(fā)病間的聯(lián)系是否與歐美人群一致，還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。因此，本研究對(duì)上海某社區(qū)正常老年人群中血清UA 水平與PD 發(fā)病間關(guān)系進(jìn)行探索，進(jìn)一步了解中國(guó)人群的PD 發(fā)病機(jī)制，尋找可能的生物標(biāo)志物，以期對(duì)PD 的早期診斷和治療有一定幫助。

資料與方法

一、資料

2011 年，上海市某社區(qū)隨訪隊(duì)列在該社區(qū)進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，共納入50歲以上對(duì)象4 495例，并于2013 年、2016 年分別進(jìn)行2 次隨訪。隨訪者自愿、定期接受當(dāng)?shù)蒯t(yī)生的當(dāng)面診斷、體格檢查及靜脈血標(biāo)本采集。具體篩選流程見圖1。

二、方法

1.資料采集：基線資料主要包括以下內(nèi)容。①一般人口學(xué)資料，包括姓名、性別、出生日期、民族、婚姻狀況、職業(yè)、文化程度、身高、體重；②生活習(xí)慣和環(huán)境，包括吸煙飲酒史、飲水飲食習(xí)慣、運(yùn)動(dòng)情況、二便情況、有毒有害物質(zhì)接觸史、每晚平均睡眠時(shí)間、夜眠中有無打鼾；③疾病及用藥史、手術(shù)外傷史，包括高血壓、糖尿病、腦梗死、高脂血癥、冠心病、房顫等疾病史，同時(shí)包括婚育月經(jīng)史（女性）、記憶力下降病史、頭部外傷史、利血平及阿司匹林等藥物服用史、全身麻醉史。

圖1 PD 危險(xiǎn)因素前瞻性研究隊(duì)列篩選流程圖

2.血生化檢測(cè)及量表評(píng)估：行血清UA、空腹或餐后血糖、血肌酐、血總膽固醇、血甘油三酯、氨基轉(zhuǎn)移酶水平檢測(cè)和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（mini mental status examination,MMSE）量表評(píng)估。2013 年隨訪的內(nèi)容主要是再次對(duì)受訪者進(jìn)行MMSE 量表評(píng)估及血生化檢測(cè)，并收集一般人口學(xué)和診斷信息。2016 年隨訪的內(nèi)容同前次。

3.疾病定義：高UA 血癥定義為男性血清UA＞416 μmol/L，女性血清UA＞356 μmol/L[9-10]。其他疾病及生活方式的定義同之前文獻(xiàn)所述[11]。

4.新發(fā)PD 患者的確診： 首先行調(diào)查問卷及經(jīng)當(dāng)?shù)蒯t(yī)師當(dāng)面診斷、初步篩查受訪者是否為PD；其次在征得患者同意的前提下，查看其相關(guān)醫(yī)療記錄，對(duì)其被確診為PD 的日期進(jìn)行核對(duì)。最后，所有新發(fā)PD 患者均由專業(yè)神經(jīng)科醫(yī)師進(jìn)行再次確診。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS 18.0 軟件對(duì)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述及分析。連續(xù)變量以“平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（）”表示，分類變量以“例數(shù)（百分比）”表示。用t檢驗(yàn)比較連續(xù)變量的組間均值差異，卡方檢驗(yàn)比較分類變量的組間構(gòu)成差異。采用Cox 回歸分析計(jì)算HR，并用95%CI 表示。

結(jié)果

一、一般情況比較（見表1）

最終納入本研究統(tǒng)計(jì)的隊(duì)列基線人數(shù)為886 人，平均年齡為 （67.01±7.56）歲，其中男性362 人（40.9%）。根據(jù)高血清UA 的定義，分為非高UA 組（294 人）及高UA 組（592 人）。2 組人群在年齡、性別及文化程度構(gòu)成差異上無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

高UA 組的體質(zhì)量指數(shù)、睡眠時(shí)間、血肌酐水平顯著高于非高UA 組，高UA 組的經(jīng)常飲綠茶、吸煙習(xí)慣、利血平使用史及高血壓、高脂血癥患病率均明顯高于非高UA 組。

表1 基線人群一般資料情況

在6 年的隨訪中，新發(fā)PD 共22例，其中非高UA 組的294 人中新發(fā)PD 為4例（1.4%），高UA 組新發(fā)PD 為18例（3.0%）。2 組間新發(fā)PD 病例的占比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.130）。

二、Cox 回歸分析結(jié)果（見表2、表3）

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、文化程度與PD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，隨著年齡的增長(zhǎng)，PD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，而相對(duì)較高的教育水平可能是PD 發(fā)病的保護(hù)因素。但高UA 血癥及其他因素對(duì)PD 發(fā)病的影響尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的單因素Cox 分析

表3 PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的多因素Cox 回歸分析

多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示（見表3），在校正了年齡、性別、文化程度、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、冠心病、高血脂、腦卒中及癡呆家族史、經(jīng)常飲綠茶、睡眠時(shí)間、血肌酐、非甾體抗炎藥、利血平使用史、便秘、排尿障礙后，仍未發(fā)現(xiàn)高UA 血癥與PD 患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān) （HR=3.368，P=0.070）。

討論

一、血清UA 與PD 發(fā)病間的關(guān)系

本研究以上海某社區(qū)老年人群（≥50歲）隊(duì)列為研究對(duì)象，通過6 年的長(zhǎng)期隨訪，對(duì)新發(fā)PD 的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析，是目前國(guó)內(nèi)首次關(guān)于血清UA 與PD 發(fā)病間關(guān)系的前瞻性研究。隊(duì)列統(tǒng)計(jì)結(jié)果未發(fā)現(xiàn)高UA 血癥與PD 發(fā)病率之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（HR=3.368，95%CI 為0.904～12.546，P=0.070）。這可能與本研究納入的樣本量較小，新發(fā)PD 人數(shù)過少有關(guān)。但一個(gè)以美國(guó)社區(qū)人群為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)，高血清UA 人群（血清UA＞500 μmol/L）的PD 發(fā)病率并不會(huì)降低，而是低血清UA 人群（血清UA＜300 μmol/L）的PD 發(fā)病率較中等血清UA 人群（血清UA 300～500 μmol/L）的發(fā)病率升高（OR=1.690,95%CI 為1.030～2.780）[12]。筆者推測(cè)，UA 對(duì)PD 發(fā)病的保護(hù)因素曲線可能呈U 形，UA 水平過低或過高，其保護(hù)作用將不再明顯。

健康專業(yè)相關(guān)人群隨訪研究 （Health Professionals Follow-up Study,HPFS） 的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[7,13]，校正了年齡、吸煙史、咖啡因攝入情況后，人群的PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著血清UA 水平的升高而下降，最高四分位血清UA 水平（血清UA＞411 μmol/L）人群較低四分位（血清UA＜309 μmol/L）人群的PD發(fā)病率下降了57%（OR=0.43；95%CI:-0.02～-0.82）。Chen 等[6]及Gao 等[14]的研究也得出類似的結(jié)果，但是這種血清UA 對(duì)PD 發(fā)病的保護(hù)作用似乎只在男性中存在[15]。美國(guó)一項(xiàng)關(guān)于護(hù)士健康的流行病學(xué)隊(duì)列研究結(jié)果顯示，在女性中沒有發(fā)現(xiàn)不同血清UA水平人群間的PD 發(fā)病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。

總之，UA 對(duì)PD 的影響較為復(fù)雜，血清UA 對(duì)PD 的保護(hù)作用還有待更多相關(guān)前瞻性研究來證實(shí)。

二、其他相關(guān)因素與PD 發(fā)病間的關(guān)系

本研究在篩查PD 危險(xiǎn)因素的過程中發(fā)現(xiàn)，年齡是PD 的危險(xiǎn)因素，這與其他研究一致。PD 作為一種神經(jīng)退行性疾病，在50歲前發(fā)病少見，60歲時(shí)發(fā)病率開始顯著上升，80～90歲時(shí)發(fā)病率上升到4%[17]。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)較高的文化程度（初中及以上）是PD 的保護(hù)因素。

除了年齡和文化程度外，其他可能的危險(xiǎn)因素均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管有報(bào)道顯示，較高的體質(zhì)量指數(shù)是PD 發(fā)病的危險(xiǎn)因素，但最近一項(xiàng)薈萃分析顯示，體質(zhì)量指數(shù)的增加并沒有增加PD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[18]，這與本研究的結(jié)果一致。

目前，血脂與PD 發(fā)病關(guān)系不明確，鹿特丹的一項(xiàng)研究（6 465 人，平均隨訪時(shí)間為9.4 年）發(fā)現(xiàn)，高總膽固醇血癥是PD 的保護(hù)因素 （HR=0.77,95%CI為0.64～0.94）[19]。也有研究報(bào)道，高膽固醇血癥增加了PD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[20]，而本研究的結(jié)果則為陰性。有研究發(fā)現(xiàn)，收縮壓與PD 發(fā)病呈負(fù)相關(guān)[21]；但芬蘭（59 540 人，平均隨訪時(shí)間為18.8 年）的一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)，女性高血壓是PD 發(fā)病的危險(xiǎn)因素[22]。盡管有部分流行病學(xué)調(diào)查[23-25]及相關(guān)分子研究[26]的證據(jù)顯示，糖尿病與PD 的發(fā)病間有著密切關(guān)系，但也有其他流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)PD 發(fā)病與糖尿病無關(guān)[27]，這與本文的結(jié)果一致。較多研究發(fā)現(xiàn)，目前或既往吸煙是PD 發(fā)病的保護(hù)因素[28]，但本研究人群的分析中并未揭示類似結(jié)果，可能是由于樣本量較小所致。新加坡的一項(xiàng)研究（63 257 人，平均隨訪時(shí)間為7 年）發(fā)現(xiàn)，紅茶而非綠茶是PD 發(fā)病的保護(hù)因素（攝取量最高組與最低組之間的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.29，95%CI為0.16～0.52）[29]。這與本研究并未發(fā)現(xiàn)經(jīng)常飲綠茶具有保護(hù)作用的結(jié)果一致。作為一種神經(jīng)退行性疾病，PD 患者的小膠質(zhì)細(xì)胞激活十分顯著，有隊(duì)列研究（＞14 萬人，隨訪15 年以上）發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常使用非甾體抗炎藥（≥2 次/周）較不使用者能降低45%的PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[30]，但本研究人群中并未發(fā)現(xiàn)非甾體抗炎藥的作用。便秘、排尿障礙等早期非運(yùn)動(dòng)癥狀是PD發(fā)病的危險(xiǎn)因素[31]，但本研究人群的結(jié)果并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些與其他研究不一致的陰性結(jié)果均可能由于樣本量少（886 人）、隨訪時(shí)間較短（6 年）而導(dǎo)致結(jié)果存在假陰性。

盡管體質(zhì)量指數(shù)、吸煙飲酒史、高血壓、糖尿病、高血脂、飲綠茶習(xí)慣、血肌酐、非甾體抗炎藥、便秘、排尿障礙等在單因素篩查中并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究結(jié)合其他研究結(jié)果，依舊將其納入最終模型進(jìn)行校正。

本研究的不足之處在于，入組人群中高UA 血癥人群占比較大（72.3%），明顯高于一般老年人群的高UA 血癥患病率[32]，因有文獻(xiàn)報(bào)道中國(guó)南方地區(qū)高UA 血癥的患病率為18.6%[33]，因而存在人群的選擇偏倚；另外，大量受訪者的血清UA 等基礎(chǔ)資料殘缺導(dǎo)致可分析的樣本量較少，故分析結(jié)果可信度不高。此外，由于PD 本身在人群中的發(fā)病率并不高，因此較小樣本且隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)的流行病學(xué)調(diào)查難以反映不同血清UA 水平人群中PD 發(fā)病率的真實(shí)情況。在今后的隨訪工作中，筆者將更加重視隨訪的質(zhì)量，盡量減少關(guān)鍵資料的缺失；增加隊(duì)列的隨訪時(shí)間，增加PD 的樣本量。