黃 敬， 馮 超， 李俊雯， 席剛明， 黃雨松， 孫怡瑋

(1. 上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內科，上海 200031； 2. 浙江大學醫(yī)學院附屬第四醫(yī)院心內科，浙江 義烏 322000；3. 溫州醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院，浙江 溫州 325035)

卒中相關性肺炎(stroke-associated pneumonia, SAP)是由21世紀初德國科隆大學附屬醫(yī)院的Hilker等[1]于2003年提出，此后美國及英國均對定義有所修訂[2]，目前通行的概念為急性腦卒中(acute ischemia stroke, AIS)患者發(fā)病7d以內伴有發(fā)熱、咳痰等呼吸系統(tǒng)癥狀[3]，并與美國疾病防控中心(Center for Disease Control and Prevention, CDC)肺炎診斷標準相符的急性期肺部感染。卒中的惡化會增加SAP的難治性，而SAP的出現(xiàn)又可能會加重卒中病情，影響預后。尋找SAP的危險因素對于AIS及SAP的治療有重要意義。由于重癥SAP影響因素較多，本研究分析比較了剔除與不剔除重癥SAP患者后危險因素的差異，以期深入了解SAP的發(fā)病，從而更好地指導臨床治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)入組2018年10月至2019年10月上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內科住院治療的急性期腦梗死患者共153例，年齡31～96歲，平均年齡(74.67±13.1)歲，男70例，女83例。AIS合并SAP患者共70例，年齡31～95歲，平均年齡(80.5±9.2)歲，其中男28例，女42例，年齡≥65歲62例；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS)評分≥10分57例，意識障礙48例，吞咽障礙63例。其中45例為重癥SAP患者，急性生理學及慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation Scoring System Ⅱ, APACHE Ⅱ)評分12～21分，平均為(15±3.2)分。

1.2 入選標準

均符合缺血性腦卒中診斷標準，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實；首次發(fā)生卒中的患者，既往無明確腦卒中病史；腦卒中癥狀出現(xiàn)至入院時間不超過48h；入院時NIHSS評分≥2分。

1.3 排除標準

腦卒中癥狀出現(xiàn)前及近期已有肺部感染；既往有其他肺部疾病如肺結核、肺腫瘤、肺間質病變、肺栓塞、肺不張、肺水腫等；入院時NIHSS評分<2分；腦卒中癥狀出現(xiàn)至入院時間>48h；腦卒中癥狀出現(xiàn)24h內行血管內介入治療；惡性腫瘤、瘤卒中；嚴重的心肺疾病、嚴重的肝腎功能障礙；血液病、中毒、梅毒、風濕免疫疾病、嚴重的內分泌和代謝疾?。挥袡C械通氣的患者。

1.4 分組標準

據(jù)患者是否符合改良版美國CDC肺炎診斷標準，將患者分為SAP組和非SAP組，據(jù)患者APACHE Ⅱ評分是否>12分將患者分為普通SAP組和重癥SAP組。

1.5 檢測指標

記錄各組患者性別、年齡、有無意識障礙、有無吞咽困難、有無房顫、入院時NIHSS評分，檢測患者空腹血糖、肌酐、B型鈉尿肽、肌鈣蛋白I、肌紅蛋白、膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、同型半胱氨酸、血漿白蛋白、C反應蛋白、降鈣素原、淋巴細胞計數(shù)、淋巴細胞百分比、中性粒細胞數(shù)/淋巴細胞數(shù)，纖維蛋白原、D-二聚體，對影響因素進行篩選，再進行多因素Logistic回歸分析其危險因素。

1.6 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 單因素分析結果

為防止重癥SAP患者對結果產(chǎn)生偏倚，分別將全部SAP患者及去除重癥SAP患者后所余普通SAP患者與非肺炎組患者進行單因素方差分析，2次分析后，以下因素與卒中后肺炎的發(fā)生呈正相關：存在吞咽障礙、存在意識障礙、房顫、NIHSS評分、肌紅蛋白、肌鈣蛋白I、B型鈉尿肽、C反應蛋白、降鈣素原、中性粒細胞數(shù)/淋巴細胞數(shù)、D-二聚體、纖維蛋白原，即這些指標數(shù)值越大，越容易發(fā)生卒中后肺炎；以下因素與卒中后肺炎的發(fā)生呈負相關：白蛋白、淋巴細胞百分比、淋巴細胞計數(shù)、三酰甘油，即這些指標數(shù)值越低，越容易發(fā)生卒中后肺炎。以上因素在肺炎組及非肺炎組間差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1～3。

2.2 發(fā)生SAP危險的多因素Logistic分析

將單因素分析所得危險因素進一步行Logistic分析，結果顯示吞咽障礙、房顫、淋巴細胞百分比減低、中性粒細胞數(shù)/淋巴細胞數(shù)增高、血脂減低是急性缺血性腦卒中后肺炎發(fā)生的獨立危險預測因素，值得注意的是，NIHSS評分在去除重癥SAP患者后不再是發(fā)生SAP的危險因素，但心房顫動卻始終顯示是發(fā)生SAP的危險因素，見表4。

表1 全部SAP患者與非肺炎組患者數(shù)據(jù)比較Tab.1 Difference between all SAP patients and non-SAP patients

表2 普通組SAP患者與非肺炎組患者數(shù)據(jù)比較Tab.2 Difference between general SAP patients and non-SAP patients

(續(xù)表2)

表3 全部患者發(fā)生SAP危險因素的多因素Logistic回歸分析Tab.3 Logistic regression of risk factors in SAP patients

表4 普通組患者發(fā)生SAP危險因素的多因素Logistic回歸分析Tab.4 Logistic regression of risk factors in general SAP patients

B：偏回歸系數(shù)；SE：標準誤；OR：優(yōu)勢比；CI：置信區(qū)間

3 討 論

SAP雖然是一種肺炎，但它的特別之處在于其發(fā)生發(fā)展與卒中后病理生理變化密切相關。所以SAP無法通過使用抗生素有效預防[4]，而且有些SAP患者即使通過調整升級抗生素，肺炎也無明顯好轉；但有時患者即使未更換抗生素，隨著卒中本身的好轉，肺炎也會隨之好轉。所以對于SAP危險因素的探索不僅利于肺炎的治療，也利于卒中的好轉。

本研究除了關注常見SAP危險因素，諸如吞咽困難[5]等，也重點觀察了AIS后免疫功能的改變是否是SAP的危險因素。腦組織炎性免疫反應會加重腦損傷。為保護腦組織免受進一步的損傷，機體會通過抑制免疫反應而保護腦組織[6]，但這種保護卻是以削弱對病原體的抵抗力，容易誘發(fā)感染為代價的[7-8]。對這種免疫抑制機制的推測主要有兩種：一種認為腦卒中發(fā)生后，由于缺血再灌注，炎性免疫細胞從外周轉移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，導致外周免疫細胞暫時耗盡，從而引起免疫抑制；另一種解釋是，中風引起的腦損傷會觸發(fā)下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)，刺激糖皮質激素和兒茶酚胺的分泌，從而產(chǎn)生外周的免疫抑制。但無論是哪種原因，所產(chǎn)生的免疫抑制可能正是卒中后肺炎的主要誘發(fā)因素[9-11]。淋巴細胞在宿主防御細菌中起重要作用，淋巴細胞減少容易誘發(fā)感染，是指示性很強的預測因素[12]。淋巴細胞計數(shù)、淋巴細胞百分比降低及中性粒細胞數(shù)/淋巴細胞數(shù)增高可以反映免疫抑制。本研究發(fā)現(xiàn)，不論是否剔除重癥SAP患者，免疫抑制的指標均為SAP預測的獨立因素。這也和既往的研究結果一致[13]。

此外，在對全部SAP患者進行分析時發(fā)現(xiàn)NIHSS評分及房顫均為危險因素，但將重癥SAP剔除后再統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)僅房顫為SAP的危險因素。房顫患者出現(xiàn)大面積栓塞會導致其NIHSS評分增高，從而促進SAP的發(fā)生，但房顫促進SAP的發(fā)生并不僅僅因為導致NIHSS評分增高，還會因心房的不規(guī)律活動導致心臟泵血功能異常，心排血量下降和肺充血，肺泡充盈、微生物清除率降低等情況，從而促進肺部感染的發(fā)生[14]。

既往的研究對于高血脂在卒中后肺炎的發(fā)病方面是危險因素還是保護因素并沒有統(tǒng)一的觀點。有研究認為，血脂增高是卒中后肺部感染發(fā)生的危險因素，也有研究認為降脂治療會促進卒中后肺炎的發(fā)生。本研究通過單因素分析得出，三酰甘油與卒中后肺炎的發(fā)生呈負相關，既往研究認為血脂過低及營養(yǎng)不良可能會導致卒中后肺炎及死亡風險增高[15-16]，故而不排除這種負相關可能與營養(yǎng)狀態(tài)差，從而促進SAP的發(fā)生有關。高齡患者可能因咀嚼困難、吞咽障礙等原因致攝食減少，或合并心力衰竭、胃腸道淤血消化吸收不良而導致白蛋白、血脂低下等情況，從而增加營養(yǎng)不良相關的肺炎高風險。

除了上述因素外，本研究還對一些可能的因素進行了分析，例如纖維蛋白原。纖維蛋白原在炎癥中起重要作用[17]。先前的一項動物研究表明，炎癥刺激會增加肺泡上皮細胞合成和分泌纖維蛋白原，纖維蛋白原作為血漿蛋白，通過與人白細胞黏附糖蛋白相互作用從而活化中性粒細胞。因此，假設纖維蛋白原可以通過反映中風患者的炎癥狀態(tài)從而作為危險因素的提示性指標[18]。事實上，在單因素分析時，纖維蛋白原確實有顯著性意義，但進行Logistic分析時，纖維蛋白原的顯著性意義卻消失了。

本研究發(fā)現(xiàn)，吞咽困難、免疫抑制、房顫、血脂降低等因素均為SAP發(fā)病的危險因素。臨床工作中若發(fā)現(xiàn)AIS患者有上述情況，應及時小心預防SAP的發(fā)生。