李 揚 綜述， 江 華 審校

(同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，上海 200120)

1968年，O’Brien等首次提出衰弱[1](frailty)的概念，指多個生理系統(tǒng)的衰退，導(dǎo)致體內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持不良、生理儲備下降和抗應(yīng)激能力減退的多因素臨床狀態(tài)或綜合征。近年來研究顯示，與無衰弱的老年人相比，老年衰弱患者有更高的住院率、失能及死亡風(fēng)險，其平均死亡率增加15%～50%[2-3]。衰弱現(xiàn)已成為老齡化社會的重大醫(yī)學(xué)問題之一。目前報道的老年衰弱患病率差異較大，這與老年衰弱的評估工具選擇相關(guān)，也提示不同地區(qū)、不同人群中引起老年衰弱的危險因素存在明顯差異性[4]。因此，選擇合適的評估工具，深入探索老年衰弱與危險因素的因果關(guān)系以及危險因素間的相互作用，是當(dāng)前研究的重點與難點。結(jié)構(gòu)方程模型(structural equation modeling, SEM)是包含多種統(tǒng)計方法的分析工具，本文擬對其應(yīng)用于老年衰弱研究的可行性展開分析。

1 結(jié)構(gòu)方程模型在醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用

隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究過程中常涉及許多難以測量的指標(biāo)，往往無法直接測量或是測量結(jié)果存在誤差[5]。結(jié)構(gòu)方程模型[6]彌補了傳統(tǒng)統(tǒng)計方法的不足，能同時處理多個變量，且在分析多因多果的關(guān)系及不可直接觀測的變量(即潛變量)時具有明顯優(yōu)勢。因此，結(jié)構(gòu)方程模型在醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域逐漸使用。

1.1 結(jié)構(gòu)方程模型在疾病影響因素分析中的應(yīng)用

影響因素分析是疾病研究的重要內(nèi)容，也是結(jié)構(gòu)方程模型在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的主要范疇。孔丹莉等[7]以糖尿病特異性生存質(zhì)量量表的條目作為內(nèi)生變量，以患者年齡、體重指數(shù)等可能影響患者生存質(zhì)量的因素作為外源變量，構(gòu)建糖尿病特異性生存質(zhì)量量表影響因素的假設(shè)結(jié)構(gòu)方程模型，根據(jù)模型修正指數(shù)并結(jié)合專業(yè)知識進行擬合優(yōu)化，結(jié)果提示年齡、職業(yè)等8個觀測變量是影響2型糖尿病生存質(zhì)量的危險因素。該研究表明結(jié)構(gòu)方程模型適用于慢性病患者生存質(zhì)量影響因素的探索，也提示模型擬合優(yōu)化時需結(jié)合專業(yè)知識對變量間的相互作用進行評價。另有調(diào)查研究將貝葉斯結(jié)構(gòu)方程模型與皮爾遜相關(guān)性的組合應(yīng)用于馬來西亞大學(xué)生肥胖現(xiàn)狀的多組分分析研究中[8]，著重探索不同人群的危險因素構(gòu)成差異以及相互作用。此外，應(yīng)用結(jié)構(gòu)方程模型研究疾病影響因素時，需根據(jù)數(shù)據(jù)來源和研究問題決定結(jié)構(gòu)方程模型的具體形式[9-10]。

1.2 結(jié)構(gòu)方程模型在其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用

結(jié)構(gòu)方程模型可用作模型驗證，也可用于比較不同模型的優(yōu)劣，還可以用作模型的評估及修正。Benitez-Borrego等[11]采用世界衛(wèi)生組織生活質(zhì)量簡表WHOQOL-BREF調(diào)查9個西班牙語國家的1972 名大學(xué)生的生活質(zhì)量狀況，借助探索性結(jié)構(gòu)方程模型[12]，分析生活質(zhì)量理論模型在西班牙語人群中的適用性。該研究突出反映了結(jié)構(gòu)方程模型可用來驗證其他模型或理論假設(shè)。此外，陳莉雅[13]通過對3家醫(yī)院醫(yī)務(wù)人員進行分層整群抽樣開展綜合幸福感調(diào)查，以部分數(shù)據(jù)構(gòu)建結(jié)構(gòu)方程模型，通過指標(biāo)評價，經(jīng)剩余數(shù)據(jù)驗證，結(jié)果顯示減少了1/3條目后的綜合幸福感量表仍具有良好信度,且效度提升明顯?？梢?，結(jié)構(gòu)方程模型對量表修改和評價工具優(yōu)化研究具有較大的作用。

2 老年衰弱的定義與評估

隨著老年人口的不斷增長[14]，衰弱已經(jīng)成為健康老齡化的重要研究內(nèi)容，但其概念和評估工具仍未達成普遍共識。

目前衰弱主要有兩種定義：一種認為衰弱是由于個體機能增加及遭受應(yīng)激后，維持機體內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡能力下降的臨床綜合征[1]；另一種則將衰弱定義為老年人因生理儲備的下降而導(dǎo)致的抗應(yīng)激能力減退的非特異性狀態(tài)[15]。由此，老年衰弱評估方法主要有兩類：一類是僅考慮軀體生理衰弱的測量，代表性量表為Fried的衰弱表型評分[1](Fried’s frailty phenotype, FP)；另一種是涵蓋生理、心理及社會多方面內(nèi)容的衰弱程度測評，代表性量表為Rockwood的衰弱指數(shù)[15](frailty index, FI)。研究人員還在這兩種評估工具的基礎(chǔ)上，開發(fā)了面向特定人群的其他不同評估工具[16]。量表側(cè)重內(nèi)容的不同極大影響了衰弱發(fā)病率的調(diào)查結(jié)果，嚴重阻礙基于真實世界數(shù)據(jù)開展危險因素研究和干預(yù)研究的進展。

3 老年衰弱的研究進展與瓶頸

3.1 衰弱危險因素研究

目前報道的老年衰弱患病率由4.0%到59.1%不等[17]，除受到評估工具影響外，不同地區(qū)、不同人群老年衰弱的危險因素亦存在明顯差異性。目前衰弱危險因素的研究方法相對單一，內(nèi)容多為一般資料描述性分析或老年衰弱與個別危險因素的線性相關(guān)及回歸分析。線性相關(guān)分析不能反映單個變量與衰弱之間的因果關(guān)系，不能顯示變量與衰弱之間可能存在的間接效應(yīng)，更不能區(qū)分變量之間的直接效應(yīng)和/或間接效應(yīng)情況[18]。既往研究均未能揭示各衰弱影響因素之間的具體作用及機制，極大影響臨床干預(yù)措施研究的開展。因此，結(jié)構(gòu)方程模型應(yīng)用于老年衰弱危險因素研究十分必要。

3.2 衰弱生物標(biāo)志物研究

生物標(biāo)志物有助于識別衰弱前期人群，并且有利于標(biāo)準(zhǔn)化的衰弱隨訪，以優(yōu)化治療和干預(yù)措施，也更易于監(jiān)測干預(yù)措施是否有效[19]。目前已有報道的衰弱生物標(biāo)志物包括炎癥標(biāo)志物如白細胞介素-6和C反應(yīng)蛋白，免疫標(biāo)志物如白細胞計數(shù)和白蛋白，激素標(biāo)志物如睪酮和維生素D等，氧化損傷標(biāo)志物如異前列腺素，蛋白質(zhì)標(biāo)志物如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)以及表觀遺傳標(biāo)志物如DNA甲基化、端粒長度和miRNA等[20-24]。由于缺乏明確的衰弱定義，且衰弱人群具有臨床異質(zhì)性和復(fù)雜的病理生理學(xué)特點，衰弱生物學(xué)標(biāo)志物仍未達成共識[19]。幾乎沒有研究使用衰弱生物標(biāo)志物來衡量干預(yù)措施的有效性，也很少有人進行過縱向的生物標(biāo)志物研究；此外研究的再現(xiàn)性很低，這些問題阻礙了老年衰弱生物標(biāo)志物研究的發(fā)展。

上述瓶頸，在現(xiàn)有的研究方法中不能很好解決，也不利于開展老年衰弱的縱向研究，為后續(xù)老年衰弱干預(yù)和管理措施的制定增加難度。引入結(jié)構(gòu)方程模型可能成為解決這一困境的重要途徑之一。

4 結(jié)構(gòu)方程模型應(yīng)用于老年衰弱研究的可行性分析

目前結(jié)構(gòu)方程模型用于老年衰弱研究的報道較少，且內(nèi)容多是衰弱人群發(fā)生其他疾病的風(fēng)險以及老年人生活狀況的社會調(diào)查，未能深入研究衰弱的評估、危險因素、生物標(biāo)志物等方面，嚴重影響了老年衰弱干預(yù)措施的制訂。結(jié)構(gòu)方程模型及其發(fā)展的其他形式[10]，能夠同時處理多個變量(特別是潛在變量及其指標(biāo))，可對假設(shè)模型進行優(yōu)化，也能探究變量之間的相互作用和因果關(guān)系，更能通過收集不同時間點的橫斷面數(shù)據(jù)開展縱向研究，從而極大推動老年衰弱研究的發(fā)展。

4.1 結(jié)構(gòu)方程模型應(yīng)用于衰弱的評估工具研究

運用文獻薈萃方法整理老年衰弱的定義和評估工具研究現(xiàn)狀，將目前提及率較高的衰弱評估工具納入研究。參照結(jié)構(gòu)方程模型用于模型效度評價的經(jīng)驗，首先根據(jù)納入的評估工具構(gòu)建假設(shè)衰弱評估模型，使用納入的評估工具和假設(shè)評估工具對同一人群開展衰弱現(xiàn)狀調(diào)查，獲得衰弱人群樣本數(shù)據(jù)庫。樣本量應(yīng)為調(diào)查指標(biāo)總數(shù)量的10～25倍[25]，以獲得足夠的樣本量用于參數(shù)估算和模型優(yōu)化。假設(shè)模型可以有多個，帶入部分樣本數(shù)據(jù)進行參數(shù)估計后，使用擬合指數(shù)確定模型適合度；如果有多個適合模型則應(yīng)遵循簡約原則，并用剩余樣本數(shù)據(jù)進行模型驗證，最終確定衰弱評估模型，用于開展老年衰弱篩查研究。

4.2 結(jié)構(gòu)方程模型應(yīng)用于衰弱的危險因素研究

老年衰弱危險因素因人群、地域之間的差異而不同，也會因為衰弱評估工具的選擇而存在一定偏移[17]。因此，構(gòu)建老年衰弱危險因素預(yù)警模型需要考慮衰弱評估工具的側(cè)重內(nèi)容，還要考慮衰弱和危險因素的因果關(guān)系以及危險因素之間的相互關(guān)聯(lián)，涉及多個變量和變量間直接和/或間接關(guān)聯(lián)。而結(jié)構(gòu)方程模型的優(yōu)勢正是可以同時處理多個變量、估計變量間直接和/或間接效應(yīng)，能夠很好解決目前危險因素研究瓶頸。

在老年衰弱危險因素預(yù)警模型中，使用已獲得的衰弱評估模型中的評估條目和指標(biāo)，作為結(jié)構(gòu)方程模型的內(nèi)生變量。影響衰弱發(fā)生發(fā)展的眾多危險因素可以歸類于人口統(tǒng)計學(xué)資料、社會經(jīng)濟條件、生活方式、軀體疾病、心理狀態(tài)、行為認知以及家族遺傳等維度[26]；以這些維度作為結(jié)構(gòu)方程模型中的潛在變量，單個指標(biāo)作為模型中的觀測變量，可直觀反映衰弱程度與危險因素間的因果效應(yīng)，也可反映不同危險因素之間的相互影響，還能充分解釋老年衰弱進展過程中危險因素對人體機能的影響模式。因此，應(yīng)用結(jié)構(gòu)方程模型研究衰弱危險因素，建立老年衰弱危險因素預(yù)警模型，能合理解釋各個危險因素與老年衰弱間的相互關(guān)系，為老年衰弱高危人群早期篩查的優(yōu)化策略構(gòu)建提供理論支持[27]。

4.3 結(jié)構(gòu)方程模型應(yīng)用于衰弱生物標(biāo)志物研究

使用結(jié)構(gòu)方程模型開展老年衰弱生物標(biāo)志物研究時，可以將潛在生物標(biāo)志物作為外生變量納入老年衰弱評估模型中[28]。某一生物標(biāo)志物在橫斷面研究中對衰弱結(jié)局直接影響和/或間接影響較大，仍不能說明該標(biāo)志物具有較高的靈敏度和特異度[29]。應(yīng)當(dāng)繼續(xù)使用結(jié)構(gòu)方程模型發(fā)展形式中的潛在增長模型[30]或自回歸潛在軌跡模型[31]進行老年衰弱高危人群的長期縱向研究，發(fā)現(xiàn)和明確生物標(biāo)志物對衰弱發(fā)生發(fā)展過程的影響程度；同時結(jié)合衰弱動物模型來進行驗證，最終獲得老年衰弱的理想生物標(biāo)志物[32]。

4.4 結(jié)構(gòu)方程模型應(yīng)用于老年衰弱研究的利弊分析

結(jié)構(gòu)方程模型是一種理論上強有力的方法，不僅可以模擬假設(shè)(潛在)變量，還可以模擬潛在變量和觀察變量之間的間接和直接關(guān)系[18]。且該模型能夠通過從多個不完全可靠的指標(biāo)中分離測量誤差來模擬“無差錯”潛在變量之間的關(guān)系,也可以為變量之間的因果關(guān)系提供證據(jù)[33]。同時，因果關(guān)系必須滿足3個條件：觀察變量和潛在變量之間應(yīng)該存在觀察和被測量的關(guān)系；觀測變量在時間順序上應(yīng)該發(fā)生在潛在變量之前；觀測變量和潛在變量應(yīng)該有一種非虛假的關(guān)系，當(dāng)這種關(guān)系的其他變量得到控制(隔離)時，觀察和被測量的關(guān)系和時間順序上的關(guān)系不會消失。

結(jié)構(gòu)方程模型也有其局限性，它只能確定研究者的假設(shè)因果推論是否與數(shù)據(jù)一致[33]。良好的擬合并不意味著一個好的模型，精心設(shè)計的理論和真實可靠的研究可以為一個變量對另一個變量的影響提供有力的證據(jù)，因此研究人員需要同時掌握較高的臨床知識和統(tǒng)計學(xué)方法[34]。

5 結(jié) 語

結(jié)構(gòu)方程模型能夠同時處理多個因變量，估計變量結(jié)構(gòu)和因果關(guān)系，容許測量誤差和測量模型的彈性，并對模型的整體擬合程度進行估計。因此，結(jié)構(gòu)方程模型應(yīng)用于老年衰弱研究，能有效解決老年衰弱定義和評估工具問題；有利于深入探討不同維度的危險因素對老年衰弱的影響程度及具體作用路徑，明確路徑之間的相互影響，初步形成老年衰弱危險因素的預(yù)警模型；發(fā)現(xiàn)影響老年衰弱發(fā)生發(fā)展的生物標(biāo)志物，從而為制訂老年衰弱早期篩查及干預(yù)的優(yōu)化策略提供數(shù)據(jù)支持。