韓 超，張 巖

(華北理工大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院，河北 唐山 063210)

Tetramic acid，吡咯烷-2,4-二羰基類(lèi)化合物，廣泛的存在于天然產(chǎn)物中，表現(xiàn)出了不同的生物活性，具有抗HIV、抗腫瘤、抗病毒、除草等多種活性。因此，合成新型的Tetramic acid類(lèi)衍生物具有重要的實(shí)際意義，吸引了科研工作者的目光。

作者以丙二酸單乙酯酰氯和L-苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽為原料，合成了一系列4-位芳香氨基tetramic acid類(lèi)化合物。此路線原料廉價(jià)易得，合成過(guò)程簡(jiǎn)單，利用推廣。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

試劑均為購(gòu)置，分析純或化學(xué)純。核磁共振譜使用 Bruker 400 MHz 光譜儀(以 TMS 作為內(nèi)標(biāo)，以 DMSO-d6為溶劑)測(cè)定。

1.2 3-(1-乙氧基-1-氧代苯丙基-2-氨基)-3-氧代丙酸乙酯的合成

在100 mL的三口瓶中，分別加入L-苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽2.29 g(0.01 mol)，40 mL二氯甲烷和三乙胺(0.022 mol)，將三口瓶放于冰鹽浴之中進(jìn)行冷卻，攪拌。攪拌10min之后，溫度保持在-5～5 ℃之間，緩慢滴加丙二酸單乙酯酰氯1.5 g(0.01 mol)，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)6 h。低溫條件下，將稀鹽酸加入反應(yīng)體系中，酸化至強(qiáng)酸性。攪拌0.5h之后，用二氯甲烷進(jìn)行萃取，無(wú)水NaSO4進(jìn)行干燥。最后抽濾，旋蒸干溶劑，得到粗品。用柱色譜層析法進(jìn)行提純，展開(kāi)劑為乙酸乙酯和石油醚(1∶2)，得到純品化合物1。

1.3 吡咯烷-2,4-二酮類(lèi)化合物的合成

用天平稱(chēng)取0.01mol的鈉會(huì)溶解于3mL的無(wú)水乙醇中，將溫度緩慢上升，待鈉完全溶解于無(wú)水乙醇中之后，向反應(yīng)體系中加入30mL甲苯。將原料1(0.008mol)溶于5 mL的甲苯中，攪拌下，緩慢滴加到反應(yīng)體系中。滴加完畢，在60℃下反應(yīng)，會(huì)出現(xiàn)黃色固體。TLC檢測(cè)反應(yīng)，6 h后反應(yīng)完全。減壓蒸去溶劑甲苯，得到黃色固體。向黃色固體中加入少量的水，邊攪拌邊滴加稀鹽酸。將反應(yīng)體系酸化至強(qiáng)酸性，用二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，旋出溶劑，得到淡黃色的固體化合物2。

將化合物2放入100 mL圓底燒瓶中，再加入50mL無(wú)水乙腈和0.5mL水，攪拌并加熱回流。TLC檢測(cè)反應(yīng)，6 h之后反應(yīng)完全。冷卻20min，待冷卻至室溫后旋蒸干，得到粘稠狀的產(chǎn)物。用乙醚進(jìn)行重結(jié)晶，得到吡咯烷-2,4-二酮類(lèi)化合物3。

1.4 4-苯胺基Tetramic acid化合物的合成

將化合物苯胺(10 mmol)和(S)-5-芐基Tetramic acid(10 mmol),加入到乙醇溶液中(50 mL)，稀鹽酸,催化升溫到50℃，攪拌6 h。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后旋蒸干，抽濾，乙醇洗滌，得到化合物4a。其它化合物用相同的方法制備。

4a: White powder;1H NMR (400 MHz,DMSO-d6):δ (ppm)8.97 (s,1H,NH),7.32 (m,2H,ArH,NH),7.20 (m,6H,ArH),7.13 (m,2H,ArH),6.98 (m,1H,ArH),4.94 (d,1H,CH),4.39 (m,1H,BnCH),3.10 (m,1H,CH2),3.02 (m,1H,CH2)。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

2.1 圖譜據(jù)分析

圖1 以4a的化合物1H NMR為例的圖譜

以4a的化合物1H NMR為例，對(duì)圖譜進(jìn)行分析(見(jiàn)圖1)。在DMSO-d6的溶劑中，烯胺氫出在了δ=8.97 ppm。在吡咯環(huán)上，雙鍵的單氫出在了δ= 4.94 ppm，次甲基的單氫出在了δ=4.38 ppm。芐基上的亞甲基的兩個(gè)氫，吸收峰是多重峰，化學(xué)位移分別是δ=3.12ppm，δ=3.00 ppm。

2.2 內(nèi)酰胺的合成

通過(guò)狄克曼酯縮合反應(yīng)，分子內(nèi)關(guān)環(huán)，生成內(nèi)酰胺化合物。我們嘗試加入有機(jī)強(qiáng)堿來(lái)催化反應(yīng)。60 ℃的條件下，甲苯為溶劑，觀察是否對(duì)該反應(yīng)有較大影響。我們從表中可以看到，產(chǎn)率無(wú)較大區(qū)別。甲醇鈉催化時(shí)，會(huì)有酯交換發(fā)生。氫化鈉反應(yīng)較劇烈，最終選擇乙醇鈉作為催化劑。

表1 催化劑的篩選

表2 催化劑用量和反應(yīng)溫度的篩選

隨后，我們又對(duì)催化劑用量和反應(yīng)溫度進(jìn)行了考察，從最終結(jié)果可以看到，隨著催化劑用量的提高，產(chǎn)率逐漸增加(Table 2,entries 1-3)。當(dāng)催化劑用量為120%的時(shí)候，產(chǎn)率最高。往后即使增加催化劑用量，產(chǎn)率也沒(méi)什么變化。而反應(yīng)溫度也展現(xiàn)了相同的現(xiàn)象。當(dāng)反應(yīng)溫度為25 ℃時(shí)，即使延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)率變化不大(Table 2,entry 4-5)。但隨著反應(yīng)溫度升高，產(chǎn)率隨之增加。當(dāng)達(dá)到60℃時(shí)，產(chǎn)率最高。往后即使再提高溫度，產(chǎn)率也不再變化。

3 結(jié)論

通過(guò)酰胺縮合、狄克曼酯縮合和脫羧反應(yīng)，改善反應(yīng)條件，提高產(chǎn)率，制備一系列4-芳香胺基Tetramic acid類(lèi)化合物，并對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。