徐 圣， 張學(xué)軍， 石寶琪， 譚永勝， 朝魯孟

根據(jù)巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC），消融、外科切除、移植、TACE 和系統(tǒng)治療是肝細(xì)胞癌（HCC）主要的治療手段。 近年來(lái)，微波消融（MWA）的應(yīng)用逐漸增多［1］，適用于直徑在3～5 cm 及病灶靠近血管或膽囊的HCC 患者［2］。 TACE 可通過(guò)對(duì)局部病灶化療、阻斷腫瘤供血血管、導(dǎo)致腫瘤壞死，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)并延長(zhǎng)生存期的效果［3］。 尤其對(duì)于較大的病灶，單用TACE 或MWA 很難實(shí)現(xiàn)完全的壞死［4］。因此，TACE 聯(lián)合MWA 已廣泛應(yīng)用于HCC 患者的治療［5-9］。文獻(xiàn)報(bào)道接受聯(lián)合治療的患者中位總生存期（mOS）為13.5～42.7 個(gè)月［5-6，10-12］。本研究旨在探討影響MWA 聯(lián)合TACE 治療HCC 患者OS 的預(yù)測(cè)因素，并對(duì)患者的OS 進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 患者選擇 回顧性分析2013 年1 月至2017年3 月于內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院行MWA 聯(lián)合TACE 治療的HCC 患者，HCC 的診斷遵循原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017 版）［13］。入組標(biāo)準(zhǔn)為：①M(fèi)WA 序貫TACE 治療；②年齡≥18 歲；③在聯(lián)合治療前未經(jīng)過(guò)外科手術(shù)和/或其他消融治療及系統(tǒng)治療等；④肝功能Child-Pugh A 或B 級(jí)。 排除標(biāo)準(zhǔn)為：①肝功能Child-Pugh C 級(jí)；②治療后接受外科手術(shù)的患者；③資料不全；④失訪。 入組患者資料見(jiàn)表1。

表1 59 例入組患者的基線特征及預(yù)后

1.1.2 器材 影像設(shè)備采用DSA（Philips，F(xiàn)D20），64 排螺旋CT（Philips）。 輔助材料：RH 導(dǎo)管（Cook）、泥鰍導(dǎo)絲（Cook）、微導(dǎo)管微導(dǎo)絲（朝日）、對(duì)比劑為碘海醇（300 mg I/mL），栓塞劑使用罌粟乙碘油（恒瑞）、 明膠海綿顆粒， 化療藥物選用吡柔比星60～100 mg、洛鉑50～150 mg。微波消融治療儀（康友），頻率為2 450 MHz，微波輻射電極系硬質(zhì)內(nèi)水冷針，外徑1.8 mm（14 F），長(zhǎng)18～20 mm。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

1.2.1.1 TACE 本研究手術(shù)操作遵循美國(guó)介入放射學(xué)會(huì)的TACE 指南［14］。 采用Seldinger 穿刺法穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，通過(guò)5 F 導(dǎo)管鞘引入5 F RH 導(dǎo)管，在DSA 引導(dǎo)下通過(guò)腹腔干選至肝動(dòng)脈，通過(guò)造影評(píng)估腫瘤的位置、直徑、數(shù)量、門靜脈癌栓及肝內(nèi)肝動(dòng)脈門靜脈瘺。 如果沒(méi)有明確的腫瘤病灶供血，還可選取腸系膜上動(dòng)脈、單側(cè)膈下動(dòng)脈動(dòng)脈、胸廓內(nèi)動(dòng)脈及腎上腺動(dòng)脈尋找供血血管，然后必要時(shí)引入微導(dǎo)管超選供血血管。 通過(guò)微導(dǎo)管注入碘化油及吡柔比星或洛鉑的乳化液5～15 mL，必要時(shí)采取明膠海綿顆?；蛭⑶蛩ㄈ[瘤供血血管，門靜脈分支顯影時(shí)停止栓塞。 化療藥物的劑量根據(jù)患者的肝功能狀況進(jìn)行調(diào)整，乳化液的用量根據(jù)腫瘤大小及腫瘤供血血管血流狀況決定。

1.2.1.2 MWA 在TACE 實(shí)施后1～2 周內(nèi)序貫行CT 引導(dǎo)下MWA 治療。取仰臥位，常規(guī)消毒、鋪巾、麻醉，CT 引導(dǎo)下使用消融穿刺針穿入腫塊內(nèi)。 根據(jù)病灶大小選擇不同的功率、 消融時(shí)間及消融針數(shù)，功率多為40～60 W，作用時(shí)間多為5～10 min，以損毀病灶及周圍少量肝組織為主要操作目的。 （圖1）。

圖1 典型病例圖像

1.2.2 定義與隨訪 所有患者術(shù)前行動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI、生化指標(biāo)、AFP、血常規(guī)、凝血功能等檢查，術(shù)后每2 個(gè)月復(fù)查相關(guān)指標(biāo)。 所有病例均進(jìn)行隨訪， 隨訪終點(diǎn)時(shí)間為2019 年3 月31 日。 術(shù)后2個(gè)月行mRECIST 評(píng)估。 本研究OS 的定義為在隨訪終點(diǎn)時(shí)間前，接受序貫治療后的生存時(shí)間，①對(duì)于該日期前已死亡患者，計(jì)為死亡，其OS 為治療開(kāi)始至死亡的時(shí)間，作為截尾數(shù)據(jù)；②對(duì)于該日期時(shí)未死亡患者，記為生存，其OS 為治療開(kāi)始至該日期，作為截尾數(shù)據(jù)；③對(duì)于失訪患者，記為失訪，其OS為治療開(kāi)始至末次隨訪的時(shí)間，作為截尾數(shù)據(jù)。 本研究腫瘤進(jìn)展時(shí)間（time to progression， TTP）的定義為治療開(kāi)始到觀察到腫瘤進(jìn)展的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

在OS 的基礎(chǔ)上，采用Log-rank 檢驗(yàn)對(duì)13 項(xiàng)潛在因素行單因素分析， 再將篩選出的因素進(jìn)行Cox多因素回歸分析。 所有檢驗(yàn)均取P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并取其95%可信區(qū)間（CI）。 根據(jù)所得預(yù)測(cè)因素，繪制預(yù)后的列線圖（nomogram），并采用Harrell’s C statistic 評(píng)價(jià)其準(zhǔn)確性。所有的統(tǒng)計(jì)分析采用的統(tǒng)計(jì)軟件是SPSS 19.0（IBM Corporation，Somers，NY，USA）。 nomogram 的繪制采用的統(tǒng)計(jì)軟件是R（Version 3.0.2； R Package for Statistical Computing；www.r-project.org）。

2 結(jié)果

2.1 基線特征與預(yù)后結(jié)局

共有59 例患者納入研究，其中男38 例，女21例。 基線資料見(jiàn)表1。 患者的mOS 為（24.0±11.6）個(gè)月，TTP 為（10.3±5.9）個(gè)月，總體緩解率為72.9%，1例患者出現(xiàn)肝膿腫，經(jīng)經(jīng)皮穿刺引流術(shù)后好轉(zhuǎn)，另有1 例患者出現(xiàn)消化道出血，經(jīng)內(nèi)科治療后癥狀改善。

2.2 單因素及多因素分析結(jié)果

單因素分析顯示AST≥40 IU/L（P=0.007）、病灶數(shù)量≥2（P=0.001）、最大腫瘤直徑≥7 cm（P＜0.001）、PVTT（P＜0.001）及AFP≥400 ng/mL（P＜0.001）與OS 較短顯著相關(guān)（見(jiàn)表2、3 及圖2），多因素Cox 回歸分析顯示最大腫瘤直徑≥7 cm（HR：2.518［95%CI］1.380～4.595，P=0.003）、PVTT（HR：4.443［95%CI］1.904～10.371，P=0.001）和AFP≥400 ng/mL（HR：2.216［95%CI］1.277～3.847，P=0.005）是影響OS 的預(yù)測(cè)因素。

2.3 預(yù)后nomogram

采用R（Version 3.0.2； R Package for Statistical Computing； www.r-project.org）軟件繪制預(yù)后的計(jì)算圖，計(jì)算得Harrell’s C statistic 為0.81，提示該模型對(duì)于OS 預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度較高（圖3）。

表2 MWA 聯(lián)合TACE 治療的HCC 患者OS 的單因素分析

表3 MWA 聯(lián)合TACE 治療的HCC 患者OS 的多因素分析

3 討論

目前TACE 及消融治療已成為HCC 患者有效的治療方式。 MWA 主要機(jī)制是微波的熱效應(yīng)及腫瘤對(duì)于熱反應(yīng)的敏感性從而使腫瘤病灶凝固壞死［15］。 有研究表明TACE 可通過(guò)阻塞腫瘤血管床來(lái)減弱肝血流經(jīng)過(guò)微波熱凝固區(qū)域的降溫效應(yīng)［5］，因此，MWA 聯(lián)合TACE 相比MWA 或TACE 單獨(dú)治療的預(yù)后更佳［5，12，16］。然而，MWA 聯(lián)合TACE 治療HCC患者預(yù)后差異較大，缺乏有效的預(yù)測(cè)因素。 多項(xiàng)研究探討相關(guān)因素，但部分仍存在爭(zhēng)議。 本研究基于預(yù)測(cè)因素結(jié)果構(gòu)建預(yù)后nomogram，從而對(duì)MWA 聯(lián)合TACE 治療HCC 的OS 進(jìn)行有效預(yù)測(cè)，以指導(dǎo)臨床決策。

圖2 預(yù)測(cè)因素的Kaplan-Meier 分析

單用MWA 適用于直徑3～5 cm 病灶［2］，尤其對(duì)直徑＜3 cm 的病灶更易實(shí)現(xiàn)完全消融。而對(duì)于較大病灶，難以實(shí)現(xiàn)腫瘤邊緣的完全消融，易導(dǎo)致病灶周邊復(fù)發(fā)。本研究中，病灶直徑≥7 cm 的患者，其OS 顯著較小， 病灶直徑是OS 的不良預(yù)后因素。Chen 等［17］采用傾向匹配得分比較聯(lián)合治療與單用TACE 治療直徑≤5 cmHCC 患者的預(yù)后，結(jié)果表明聯(lián)合組的緩解率較單治療組更長(zhǎng)， 聯(lián)用組TTP 也更高，而OS 無(wú)顯著差異。 有研究對(duì)比聯(lián)合治療與單用TACE 治療對(duì)于較大直徑單發(fā)（腫瘤總體直徑＞10 cm）或多發(fā)HCC 患者的有效性，表明聯(lián)合組可顯著延長(zhǎng)OS 及TTP， 腫瘤直徑與數(shù)量是其預(yù)后因素［12］。聯(lián)合治療可改善預(yù)后的可能機(jī)制為：①腫瘤血供的減少可降低消融時(shí)局部病灶熱量的消散； ②栓塞后的局部壞死可導(dǎo)致炎癥水腫，從而加快熱量傳導(dǎo)，一定程度上增加消融的效果。Zhang 等［16］研究證實(shí)聯(lián)合治療對(duì)于病灶直徑≤7 cm、 腫瘤數(shù)量≤5 的B期HCC 更有效。 同樣，對(duì)于病灶直徑≥10 cm 的巨大HCC 患者，聯(lián)合治療也可延長(zhǎng)OS 并改善肝功能［18］。

圖3 MWA 聯(lián)合TACE 治療HCC 患者的nomogram

PVTT 是BCLC C 期患者的主要特征。 無(wú)PVTT的患者OS 為24.4 個(gè)月， 而有PVTT 的患者OS 為2.7 個(gè)月［19］。本研究中9 例患者伴有PVTT，其OS 不隨PVTT 的患者顯著下降， 其中3 例在聯(lián)合治療后改用索拉菲尼+TACE 治療。 作為常用的腫瘤標(biāo)志物，AFP 對(duì)于HCC 患者的診斷、 治療及預(yù)后評(píng)估具有重要作用。 Choi 等［20］表明RFA 術(shù)前的AFP 水平與患者的長(zhǎng)期預(yù)后相關(guān)，術(shù)后AFP 水平較高提示病灶活性存在的可能。 本研究中，術(shù)前AFP≥400 ng/mL的患者超過(guò)60%，在統(tǒng)計(jì)分析中，其對(duì)OS 的影響顯著。 而部分研究中AFP 并非OS 的預(yù)后因素，可能原因?yàn)椴±械钠渌卣髋cOS 相關(guān)性更強(qiáng)［18］。

本研究在預(yù)測(cè)因素的基礎(chǔ)上， 構(gòu)建預(yù)后nomogram， 可根據(jù)聯(lián)合治療前患者的臨床特征，從而對(duì)患者的OS 進(jìn)行預(yù)測(cè)， 可為術(shù)后治療決策選擇提供指導(dǎo)。 該nomogram 的準(zhǔn)確性較高，可對(duì)患者的OS 進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。

然而，本研究仍存在如下不足：①本研究為單中心回顧性研究，病例數(shù)仍較少；②本研究排除了聯(lián)合治療前接受其他治療方式的患者；③肝外轉(zhuǎn)移的患者數(shù)量較少，無(wú)法進(jìn)行有效的分析。 綜上所述，PVTT、AFP≥400 ng/mL、最大腫瘤直徑≥7 cm 是影響MWA 聯(lián)合TACE 治療HCC 患者OS 的預(yù)測(cè)因素， 以此為基礎(chǔ)構(gòu)建的預(yù)后nomogram 的準(zhǔn)確度較高，但未來(lái)仍需進(jìn)一步大樣本的多中心研究來(lái)證實(shí)。