王明宇，程廣艷，張雯雯，田靜,曲芃芃

300100天津，天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院 婦瘤科

宮頸癌是全世界婦女中第二常見的惡性腫瘤[1]。高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(high grade squamous intraepithelial lesions,HSIL)與子宮頸癌密切相關(guān)，通常采用宮頸冷刀切除術(shù)或環(huán)形電切除術(shù)治療，可達(dá)到在獲得組織樣本的同時(shí)兼顧診斷與治療的雙重目的[2]。錐切術(shù)后切緣狀態(tài)與本病持續(xù)/復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[3-4]。據(jù)估計(jì)，切緣陰性患者治療后兩年的復(fù)發(fā)率約為4%～18%，平均為8%，然而，在切緣陽性的患者中，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)到切緣陰性患者的5倍[5]，有研究報(bào)告稱，這一風(fēng)險(xiǎn)約為38.8%[6]。

對(duì)于錐切術(shù)后切緣陽性的患者，處理方法是存在爭議的。一些專家建議對(duì)切緣陽性的患者進(jìn)行臨床隨訪，進(jìn)行包括宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查(liquid based cytology,TCT)、高危性人乳頭瘤病毒(high-risk human papillomavirus,HR-HPV)分型及陰道鏡在內(nèi)的檢查；而另一些專家則建議進(jìn)行再次手術(shù)治療，如二次錐切或子宮切除術(shù)。而最終決定的依據(jù)往往是患者年齡、生育要求、是否有適當(dāng)?shù)碾S訪，或是否存在其他婦科疾患包括子宮肌瘤、腺肌癥等，這些疾患本身可能就是子宮切除的指征。

事實(shí)上，部分女性是沒有必要接受二次手術(shù)的，因?yàn)椴]有病變殘留，也有研究認(rèn)為一些錐切術(shù)后的病變殘留可以自然消退，二次手術(shù)可能給患者帶來不良影響，二次錐切可能影響有生育要求者的妊娠結(jié)局，導(dǎo)致出現(xiàn)早產(chǎn)、胎膜早破甚至失去妊娠機(jī)會(huì)，并且增加了手術(shù)并發(fā)癥。如果不進(jìn)行手術(shù)，就會(huì)出現(xiàn)另一種風(fēng)險(xiǎn)，那就是有HSIL甚至惡性腫瘤殘留風(fēng)險(xiǎn)的患者沒有得到充分的治療，有研究認(rèn)為錐切術(shù)后切緣陽性的患者估計(jì)病變殘留的可能性大于30%[7-8]，因此，許多研究人員都在尋找可能與HSIL病變殘留相關(guān)的危險(xiǎn)因素，而這些危險(xiǎn)因素的識(shí)別可以指導(dǎo)我們做好術(shù)前評(píng)估，對(duì)于切緣陽性的患者選擇適當(dāng)?shù)闹委煼椒?。本研究旨在探討HSIL合并宮頸錐切術(shù)后切緣陽性患者，出現(xiàn)病變殘留的高危因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

這一橫斷面研究是在宮頸HSIL患者中進(jìn)行的。符合條件的患者是我院2018年6月至2018年12月因?qū)m頸HSIL行錐切手術(shù)，切緣陽性(共計(jì)226例)接受二次手術(shù)(共80例)作為治療選擇的女性。80例初治宮頸HSIL錐切術(shù)后切緣陽性患者，年齡30～67歲，平均(49.32±9.34)歲，孕次0～8次，產(chǎn)次0～3次，吸煙者4例，不吸煙者76例，共有8例接受二次錐切，72例接受全子宮切除術(shù)。

1.2 研究方法

根據(jù)二次手術(shù)后的標(biāo)本中是否存在病變殘留，將患者分為兩組：殘病組和無殘病組。兩組患者均收集了人口學(xué)、臨床和組織學(xué)信息。將人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床和錐切標(biāo)本特征作為殘留病變的可能危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 錐切術(shù)后病變殘留的單因素分析

對(duì)80例宮頸錐切術(shù)后行二次手術(shù)的患者標(biāo)本進(jìn)行分析，殘病組32例(40%)，無殘病組48例(60%)。對(duì)病變殘留可能存在的危險(xiǎn)因素(年齡、產(chǎn)次、絕經(jīng)與否、吸煙與否、HR-HPV分型、TCT、頸管搔刮(endocervical curettage,ECC)、轉(zhuǎn)化區(qū)類型、圓錐周長、圓錐長度、病變范圍、累腺與否、陽性切緣位置等)進(jìn)行了分析。宮頸HSIL患者術(shù)后病變殘留與絕經(jīng)狀態(tài)、HR-HPV分型、轉(zhuǎn)化區(qū)類型、錐切長度密切相關(guān)(表1)。

表1 宮頸錐切術(shù)后病變殘留危險(xiǎn)因素單因素分析

Table 1. Monofactor Analysis of Risk Factors of the Incidence of Residual Lesions after Cervical Conization

VariableResiduegroup(n=32)Non-residuegroup(n=48)t/x2PAge(y)1.7010.075 ≤451022 >452226Parity0.1750.675 ≤23046 >222Postmenopausalstatus5.0000.025 Yes2424 No824Historyofsmoking0.0890.911 Yes13 No3145HR-HPVtypea6.4860.011 HPVhighrisk16/18(+)2520 HPVhighriskothers(+)619TCTb2.2200.695 Negative21 ASC-US815 ASC-H54 LSIL611 HSIL1117ECCc1.6510.229 +2637 -28Typeoftransformationzone8.0280.005 Ⅰ-Ⅱ9(28.125%)29(60.42%) Ⅲ23(71.875%)19(39.58%)Extentoflesions0.0080.927 ≥2quadrant15(46.875%)22(45.83%) <2quadrant17(53.125%)26(54.17%)Glandularinvolvement0.1300.719 Yes27(84.375%)42(87.50%) No5(15.625%)6(12.50%)Positiveconemargind0.3590.382 Positiveendocervicalmargin27(84.375%)33(68.75%) Positiveectocervicalmargin10(31.25%)20(41.67%) Positivebasalmargin9(28.125%)8(16.67%)Coneperimeter(cm)4.63±1.054.64±0.760.0150.988Conelengthe(cm)1.48±0.351.82±0.384.1730.000

aIn the residue group, 1 case did not underwent hybrid capture based human papillomavirus detection, 1 case was not typed, HPV high risk 16/18 (+) and HPV high risk others (+) were positive in 1 case; in the non-residue group, 5 cases underwent hybrid capture based human papillomavirus detection, 8 cases were not typed, HPV high risk 16/18 (+) and HPV high risk others (+) were positive in 4 cases. HC2: Hyrid capture 2; HR-HPV: High-risk human papillomavirus; HPV: Human papillomavirus.

bTCT: Liquid based cytology; ASC-US: Atypical squamous cells of unknown significance; ASC-H: Atypical squamous cells cannot exclude high grade squamous intraepithelial lesion on cytologic smear; LSIL: Low-grade squamous intraepithelial lesions; HSIL: High-grade squamous intraepithelial lesions.

c4 and 3 cases did not underwent ECC in the residue group and the non-residue group, respectively. ECC: Endocervical curettage.

dIn the residue group, endocervical, ectocervical and basal margins were positive in 3 cases; ectocervical and basal margins were positive in 1 case; endocervical and ectocervical margins were positive in 2 cases; endocervical and basal margins were positive in 5 cases. In the non-residue group, endocervical, ectocervical and basal margins were positive in 4 cases; ectocervical and basal margins were positive in 2 cases; endocervical and ectocervical margins were positive in 6 cases; endocervical and basal margins were positive in 3 cases.

eCone length was defined as the length between the ectocervical margin and the endocervical margin according to the International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy (IFCPC) in 2011 (as is shown in Figure 1).

2.2 宮頸錐切術(shù)后病變殘留危險(xiǎn)因素的多因素分析

二次手術(shù)中殘留病灶的Logistic回歸分析(因變量：殘留病變；自變量：絕經(jīng)狀態(tài)、術(shù)前HR-HPV分型、TCT、轉(zhuǎn)化區(qū)類型、錐切長度)。多因素回歸分析提示錐切長度及轉(zhuǎn)化區(qū)類型與病變殘留有關(guān)(P<0.05)(表2)。

圖1 錐切標(biāo)本橫截面及展開圖

Figure 1. Cross Section and Expansion of Conization Specimen

Cone length was defined as the length between ectocervical margin and the endocervical margin as defined by the International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy in 2011.

表2 宮頸錐切術(shù)后病變殘留危險(xiǎn)因素多因素logistics分析

Table 2. Multivariate Logistic Regression Analysis of Risk Factors for Residual Lesions after Cervical Conization

VariableBSEWalddfPOR95%CILowerUpperPostmenopausalstatus1.3271.5050.77810.3783.7690.19723.025Transformationzone0.8730.27510.10710.0012.3941.3984.100Conelength-1.5510.5587.72110.0050.2100.0710.633

3 討 論

在本研究中，約40%接受二次手術(shù)的患者存在病變殘留，這一結(jié)果與國內(nèi)一些學(xué)者報(bào)道的宮頸HSIL錐切術(shù)后切緣陽性行二次手術(shù)后發(fā)現(xiàn)病灶殘留率為41.12% 的研究結(jié)果保持一致[8]。

對(duì)于錐切術(shù)后病變殘留的相關(guān)因素，文獻(xiàn)報(bào)道也存在很大分歧。但一般認(rèn)為，切緣陽性是錐切術(shù)后病變殘留的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7-12]。但并非所有切緣陽性患者都有殘留，故本研究選取的研究對(duì)象為切緣陽性進(jìn)行二次手術(shù)患者。

在我們研究中，轉(zhuǎn)化區(qū)類型是病變殘留的獨(dú)立影響因素，Ⅰ～Ⅱ型轉(zhuǎn)化區(qū)病例共計(jì)有38例，其中9例出現(xiàn)病變殘留，Ⅲ型轉(zhuǎn)化區(qū)病例共計(jì)42例，其中23例出現(xiàn)病變殘留。Ⅲ型的病變殘留率明顯高于Ⅰ～Ⅱ型。其他研究也已證實(shí)轉(zhuǎn)化區(qū)類型與病變殘留的高風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[13]。究其原因考慮主要為，陰道鏡檢查及術(shù)中復(fù)方碘溶液染色只能評(píng)估宮頸表面病變范圍，但對(duì)于陰道鏡檢查不滿意的Ⅲ型轉(zhuǎn)化區(qū)患者，與Ⅰ型和Ⅱ型相比，隨著轉(zhuǎn)化區(qū)逐漸延伸到子宮頸深部，手術(shù)難度增加，易出現(xiàn)切除范圍不夠，而引起病變殘留。

到目前為止，各種研究對(duì)錐長的定義不同。2011年，國際宮頸病理和陰道鏡聯(lián)合會(huì)(International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy,IFCPC)定義的錐長為從切除標(biāo)本的遠(yuǎn)端或外部邊緣到近端或內(nèi)緣的距離[9]。但現(xiàn)在大多數(shù)研究分析的是錐深，而不是錐長，本研究是依據(jù)的IFCPC定義測量的錐長(圖1)，發(fā)現(xiàn)影響病變殘留的另一個(gè)獨(dú)立因素是圓錐標(biāo)本的長度，淺錐可導(dǎo)致病變切除不完全,這與Kawano等[14]的研究一致。有研究顯示，圓錐深度小于10 mm會(huì)顯著增加病變殘留的發(fā)生率，而圓錐深度大于18 mm則排除了這種可能性[15-16]。根據(jù)患者年齡和宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變類型，Bae等[17]發(fā)現(xiàn)了3個(gè)理想的圓錐深度臨界點(diǎn)：40～50歲的CINⅢ患者圓錐深度截?cái)嘀?AUC 0.64，敏感度0.86)為1.8 cm；小于50歲的CINⅡ患者的截?cái)嘀禐?.2 cm(AUC 0.75，敏感度0.90)；小于40歲的CINⅢ患者截?cái)嘀禐?.8 cm(AUC 0.60，靈敏度0.88)；小于40歲的CINⅡ女性，截?cái)嘀禐?.9 cm(AUC 0.87，靈敏度0.83)。Papoutsis等[18]的研究顯示，當(dāng)錐深小于10 mm時(shí)，在大環(huán)切除轉(zhuǎn)化區(qū)后，患者有可能出現(xiàn)陽性邊緣。將這些研究結(jié)果與我們的研究結(jié)果進(jìn)行比較，我們可以得出結(jié)論，圓錐標(biāo)本的長度與病變殘留是相關(guān)的。

國外一些學(xué)者認(rèn)為更年期狀態(tài)與病變殘留的高風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。有研究認(rèn)為主要是與絕經(jīng)后女性雌激素水平低下有關(guān)，低雌激素水平減少了分泌干擾素-γ和腫瘤壞死因子-α的細(xì)胞數(shù)量，從而降低了免疫反應(yīng)性，并且對(duì)促炎細(xì)胞因子的釋放有加速作用，從而促進(jìn)病變進(jìn)展[19]。另有報(bào)道認(rèn)為與生殖道萎縮和絕經(jīng)女性宮頸鱗柱交界區(qū)內(nèi)移增加手術(shù)難度有關(guān)[20]。而在我們此次研究中，并未證實(shí)更年期狀態(tài)是病變殘留的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，考慮可能與絕經(jīng)年限不同，所導(dǎo)致身體激素水平及生殖道形態(tài)差異很大有關(guān)。

綜上所述，轉(zhuǎn)化區(qū)類型和錐切長度是宮頸錐切術(shù)后病變殘留的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者術(shù)前的評(píng)估，設(shè)計(jì)手術(shù)切除圓錐的形狀，術(shù)中注意錐切范圍，特別是Ⅲ型轉(zhuǎn)化區(qū)患者，以期降低病變殘留發(fā)生率。

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