田春娥 李偉 韓征 馬敏江 王琰 張咪娟

腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（adrenoleukodystrophy，ALD）是一種累及大腦白質(zhì)的致命性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病［1］。最常見的是X連鎖ALD，由于位于Xq28染色體上ABCD1 編碼的極長鏈脂肪酸（very-long chain fatty acids ，VLCFAs）升高及在腦白質(zhì)、脊髓和腎上腺皮質(zhì)中積聚，導(dǎo)致腦白質(zhì)脫髓鞘和腎上腺皮質(zhì)病變［2］。該病呈高度臨床表型異質(zhì)性，發(fā)病率及治愈率低，男性多于女性?，F(xiàn)對1 例發(fā)病年齡較晚，臨床癥狀典型，顱腦MRI表現(xiàn)無明顯異常的老年ALD病人報道如下，并對相關(guān)文獻(xiàn)回顧分析。

1 病例資料

病人，男，61 歲，因“雙下肢無力6 個月，加重1 個月”于2018-05-24 入院。病人6 個月前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢無力，近端抬舉困難。1 個月前上述癥狀明顯加重，伴雙手、雙足麻木，行走需攙扶，記憶力減退，偶有大小便失禁。既往高血壓史10 余年；腦梗死史7年，遺留口角歪斜、言語笨拙；腦積水史3 年；否認(rèn)家族遺傳病及類似病史。入院查體：生命體征平穩(wěn)，皮膚粗糙、發(fā)黑，以后背部明顯，構(gòu)音障礙，四肢肌力Ⅳ級，右側(cè)指鼻試驗欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)跟-膝-脛試驗欠穩(wěn)準(zhǔn)，Romberg 征睜眼（+）、閉眼（+），姿勢與步態(tài)不合作，雙下肢腱反射活躍，雙側(cè)巴氏征可疑陽性。MMSE 為26分。顱腦MRI平掃：雙側(cè)側(cè)腦室旁及半卵圓中心白質(zhì)脫髓鞘改變（圖1）。頸椎MRI 未見異常。肌電圖：左側(cè)腓淺神經(jīng)感覺電位波幅降低、傳導(dǎo)速度減慢；雙側(cè)脛神經(jīng)F 波潛伏期延長。腦電圖：慢波增多，以前額部為著。血常規(guī)：RBC 為3.81×1012/L，平均紅細(xì)胞體積106fL，平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量為36.5 pg；貧血檢測：葉酸＞25.8 ng/mL，促紅細(xì)胞生成素為19.27 Miu/mL，維生素B12 ＞1500 ng/mL；體液免疫：C3 為0.8 g/L，IgE 為1090 IU/mL?？怪辛Ｐ约?xì)胞胞漿抗體譜、抗核抗體、SSA、SSB、多腫瘤因子標(biāo)記物、雙側(cè)腎上腺CT等未見明顯異常。

入院后進(jìn)一步行促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）水平檢測，ACTH 水平為96 pg/mL（正常0～60 pg/mL），皮質(zhì)醇水平為10.2μg/dL（正常5～25μg/dL）。ACTH刺激試驗導(dǎo)致皮質(zhì)醇水平升高受限：24 h 尿17-羥皮質(zhì)醇水平為10.6μmol/24 h（正常13.8～41.4μmol/24 h）。VLCFAs 水平測定：C22：0 為2.565μmol/L（正常＜1.310μmol/L），C24：0/C22：0 為1.785（正常＜1.390），C26：0/C22：0 為0.114（正常＜0.023）?；驒z測（2018-06-04，廣州歐蒙醫(yī)學(xué)檢驗實驗室）：ABCD1 基因的NM_000033.3：c.1117_1119delAAG 變異，半合子缺失變異發(fā)生在3 號外顯子區(qū)，使得第373位的賴氨酸缺失［該基因變異未見文獻(xiàn)報道，根據(jù)ACMG 序列變異解讀指南，建議判定該變異為臨床意義未明變異（https：//adrenoleukodystrophy. info/mutations-and-variants-in-abcd1）］。入院后診斷考慮ALD，予以B 族維生素、艾地苯醌等治療，癥狀無明顯緩解。出院后囑低脂飲食，購買洛倫佐油，建議病人直系親屬行基因篩查?，F(xiàn)隨訪（2019-06-05）病人不能行走，生活不能自理。告知復(fù)查腎上腺CT、顱腦及脊髓MRI、性激素及血液VLCFAs水平等，病人拒絕。

2 討論

病人老年起病，有記憶力障礙，MMSE 評分為26分，提示輕度認(rèn)知功能障礙，腦病可能。病人無病毒感染、中毒、疫苗后出現(xiàn)的急性播散性腦脊髓膜炎相關(guān)癥狀體征，因此可排除相關(guān)特發(fā)性腦白質(zhì)病變。顱腦MRI 排除小腦病變。結(jié)合本次雙下肢無力進(jìn)行性加重，雙下肢腱反射活躍等痙攣性截癱表現(xiàn)，雙手足麻木及肌電圖顯示周圍神經(jīng)受損，大小便失禁等括約肌功能受損，皮膚粗糙、發(fā)黑，血皮質(zhì)醇水平及24 h尿17-羥皮質(zhì)醇下降等腎上腺皮質(zhì)功能不全表現(xiàn)，考慮ALD 可能性大。顱腦MRI 腦白質(zhì)病變不典型，脊髓MRI未見異常，但文獻(xiàn)報道，腎上腺脊髓神經(jīng)病型（adrenomyeloneuropathy，AMN）顱腦MRI可無腦白質(zhì)異常信號［2］，脊髓MRI 亦可無異常表現(xiàn)［3］。結(jié)合VLCFAs水平升高及基因變異情況，目前ALD 診斷明確，分型考慮為AMN。

圖1 顱腦MRI表現(xiàn)

ALD 由Blaw［4］1970 年首次提出，X-ALD 是最常見的白質(zhì)營養(yǎng)不良和過氧化物酶體疾病，男性發(fā)病率為1：15 000～20 000，甚至高達(dá)1：40 000～50 000［5-6］。X-ALD 是由Xq28 染色體上ABCD1 基因（atp 結(jié)合盒，D1 亞型）的多種突變導(dǎo)致的，該基因編碼過氧化物酶體膜轉(zhuǎn)運蛋白（ALD 蛋白）。這種突變的轉(zhuǎn)運蛋白參與了多達(dá)24～30 個碳原子脂肪酸鏈的膜運輸［7］。ALD 是一種代謝性疾病，其特征是VLCFAs 的過氧化物酶體-氧化受損（VLCFAs≥C22）?；蛲蛔儗?dǎo)致異常氧化反應(yīng)，導(dǎo)致VLCFA 升高及其在細(xì)胞和生物體中，特別是在腦白質(zhì)、脊髓和腎上腺皮質(zhì)中積累［7］。不同ALD分型可能有不同的發(fā)病機(jī)制，其嚴(yán)重程度不等，VLCFAs 氧化應(yīng)激引起的細(xì)胞損傷可能是主導(dǎo)機(jī)制。然而，關(guān)于腎上腺皮質(zhì)和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞為什么更易受VLCFA 累積的影響目前尚不清楚。ALD 具有臨床異質(zhì)性，其主要臨床表型為兒童腦型、青少年腦型、成人腦型、AMN型、Addison型、無癥狀型及雜合子型。疾病表型的差異，致使癥狀也可能有所不同。ALD 最常見的初期癥狀包括行為改變、聽力受損、記憶力減退、視力下降、言語困難和腎上腺衰竭的征象。之后也可出現(xiàn)脫髓鞘相關(guān)的癥狀。腎上腺功能不全是由于腎上腺皮質(zhì)的破壞而導(dǎo)致的糖皮質(zhì)激素不足，常見特征包括體質(zhì)量減輕、血壓降低、厭食、惡心、嘔吐、嗜睡和疲勞。X-ALD 通常影響男性，但許多雜合子婦女也可有不同程度的癥狀進(jìn)展。與X 連鎖疾病相反，女性攜帶者也表現(xiàn)出升高的VLCFAs，并且極有可能在60歲以后表現(xiàn)出神經(jīng)癥狀，其中脊髓病的表現(xiàn)以括約肌紊亂最常見［8］。

AMN 約占ALD 的40%～60%［2］，根據(jù)有無腦部病變，AMN 被分為單純型AMN 及伴有腦部病變的AMN。根據(jù)脊髓損傷的區(qū)域，脊髓病可以表現(xiàn)為各種不同的癥狀和體征。主要包括逐漸進(jìn)展的雙下肢無力僵硬、肌張力增高、括約肌功能障礙、深感覺障礙引起共濟(jì)失調(diào)等脊髓受損表現(xiàn)；四肢遠(yuǎn)端感覺障礙、腓神經(jīng)麻痹等周圍神經(jīng)病變；70%病人有全身皮膚變黑等腎上腺皮質(zhì)功能不全癥狀，并且可伴不同程度性功能障礙［9］。AMN 與遺傳性痙攣性截癱臨床表現(xiàn)相似，顱腦MRI 及基因檢測可鑒別。AMN 顱腦MRI 典型表現(xiàn)為枕葉、雙側(cè)側(cè)腦室后角周圍的白質(zhì)內(nèi)“蝶翼狀”對稱性長T1、長T2信號。病灶增強(qiáng)早期呈花邊樣強(qiáng)化，而晚期不強(qiáng)化［10］。約60%AMN 顱腦MRI 僅表現(xiàn)為腦干或內(nèi)囊中皮質(zhì)脊髓束的華勒變性，而無腦白質(zhì)異常信號，脊髓MRI常表現(xiàn)為非特異性脊髓萎縮及皮質(zhì)脊髓束的華勒變性［2］。腦電圖顯示慢波增多，以頂枕部為著［11］。VLCFAs 對診斷ALD 具有重要的意義。Gordon等［1］的研究表明，激活的VLCFAs及其產(chǎn)物對神經(jīng)元的生長和維持是必要的。飲食中含有較高的芥酸或?qū)嶒炇覚z查水平偏低可導(dǎo)致AMN 病人不伴有VLCFAs 的增高［12］。Koutsis 等［13］及Karimzadeh 等［14］也曾報道AMN 病人可不伴有VLCFAs 的增高。Schackmann 等［15］發(fā)現(xiàn)15%的女性ALD 病人可不伴有VLCFAs 增高。因此，VLCFAs 正常并不能完全排除ALD。

診斷ALD需結(jié)合癥狀體征及輔助檢查，主要依靠顱腦MRI及基因檢測。有研究表明，氫質(zhì)子磁共振波譜成像、擴(kuò)散張量成像可為ALD 提供早期診斷依據(jù)，并能動態(tài)監(jiān)測腦白質(zhì)病變進(jìn)展［16］。治療主要措施包括：（1）造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）：可用于兒童腦型早期診斷的治療，效果與疾病的進(jìn)展?fàn)顟B(tài)有關(guān)［17］。Loes 量表可以評估顱腦MRI脫髓鞘的嚴(yán)重程度，可評定ALD病人是否符合HSCT治療。（2）骨髓移植：嚴(yán)重病人可選擇，但風(fēng)險較大，效果不肯定［18］。（3）低脂飲食：限制飽和脂肪酸攝入，增加不飽和脂肪酸的攝入。高中鏈不飽和脂肪酸飲食有望成為治療神經(jīng)代謝退行性疾病的潛在方法。（4）洛倫佐油：可降低VLCFAs濃度，有助于降低癥狀前ALD病人發(fā)生腦部疾病的風(fēng)險［19］，但洛倫佐油的治療效果仍然有爭議。（5）皮質(zhì)醇替代治療可用于腎上腺皮質(zhì)功能減退者，但效果不顯著［20］。女性攜帶者可將ABCD1 突變基因轉(zhuǎn)移至男性病人，因此建議遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷。

綜上，ALD 病人可較晚起病，具有臨床異質(zhì)性，顱腦及脊髓MRI 表現(xiàn)可不典型，基因型變異復(fù)雜。ALD病情較重，預(yù)后差。目前治療措施對延緩病情進(jìn)展的療效不確定。應(yīng)在患有遺傳風(fēng)險的個體中進(jìn)行基因檢測，早期行影像學(xué)檢查，并積極尋找新的有效治療辦法。