白如玉 郭曉賢 郝美美 李晨曦

急性缺血性腦卒中在臨床上發(fā)病率、致殘率、死亡率均很高［1］，超早期溶栓是直接有效的治療手段，但是受時間因素的限制，多數(shù)病人不能及時行溶栓治療，因此抗凝及抗PLT 治療仍是其主要的治療方法。阿加曲班是一種凝血酶抑制劑，可與凝血塊結(jié)合并且迅速溶解凝血酶，常用于抗凝治療［2］。急性缺血性腦卒中細(xì)胞炎性反應(yīng)增強(qiáng)，反饋性損傷神經(jīng)功能。因此，降低炎癥反應(yīng)對神經(jīng)功能恢復(fù)具有積極意義。烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，可以有效抑制炎癥反應(yīng)和消除自由基［3］。在腦卒中溶栓治療中加入烏司他丁，可能對保護(hù)腦神經(jīng)、促進(jìn)預(yù)后具有積極作用。頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生破潰后形成血栓，阻塞腦動脈，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧，在腦卒中的發(fā)展中起重要作用，是誘發(fā)腦卒中的常見危險(xiǎn)因素。金屬肽酶含血小板反應(yīng)蛋白元-1（ADAMTS-1）和脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）與動脈粥樣斑塊形成和破裂相關(guān)。既往研究證實(shí)，二者表達(dá)水平與動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性呈正相關(guān)［4-5］。本研究擬探討阿加曲班聯(lián)合烏司他丁治療急性缺血性腦卒中的療效，并觀察治療過程中血清Lp-PLA2 和ADAMTS-1水平的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016 年6 月至2018 年1 月在本院就診的急性缺血性腦卒中病人90 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各45 例。其中觀察組男23 例，女22 例，年齡62～75 歲，平均（68.8±2.3）歲；對照組男20 例，女25 例，年齡61～77 歲，平均（67.9±2.1）歲。2組病人的年齡、性別、合并疾病等基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)。所有病人或者家屬知情并簽署知情同意書。

表1 2組病人的一般資料比較（±s，n=45）

表1 2組病人的一般資料比較（±s，n=45）

組別觀察組對照組年齡（歲）68.8±2.3 67.9±2.1性別（n）男23 20基礎(chǔ)疾?。╪）女22 25高血壓28 32 DM 21 18心臟病16 14病變部位（n）基底節(jié)區(qū)25 27皮質(zhì)11 10小腦98吸煙史（n）17 15飲酒史（n）11 10

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，發(fā)病48 h 內(nèi)但是錯過溶栓治療時間窗；（2）CT檢查無腦出血；（3）過去未曾發(fā)病，無肢體癱瘓或肢體癱瘓?jiān)俅伟l(fā)病病人；（4）NIHSS評分為3～15 分；（5）后循環(huán)損傷未發(fā)生昏迷；（6）短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）病人的ABCD2 量表在3 分以上［7］；（7）病人的血壓≤180/110 mmHg；（8）年齡≥60 歲；（9）無心源性腦卒中。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙者；（2）有凝血功能障礙者；（3）合并有其他出血性疾病，如血友病、消化道出血；（4）有意識障礙或者精神障礙者；（5）合并有腦部其他疾病，如腦炎、腦血管畸形、腦積水、腦囊蟲病；（6）3 個月內(nèi)曾有手術(shù)史或者創(chuàng)傷史；（7）對本研究藥物過敏者；（8）之前使用擴(kuò)張血管藥物、抗PLT藥物、抗凝藥物、纖溶藥物者或者合并肝素、低分子肝素以及肝素誘導(dǎo)引起的血小板減少癥者；（9）有顱內(nèi)腫瘤或者其他惡性腫瘤者。

1.3 治療方法 2 組病人均給予營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、降脂等常規(guī)治療。對照組在此基礎(chǔ)上給予阿加曲班［三菱制藥（廣州）有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20110012］60 mg/d，100 mL 生理鹽水稀釋，24 h 持續(xù)泵入，維持48 h后改為每日早晚泵入，10 mg/次，加適當(dāng)?shù)纳睇}水稀釋，3 h 內(nèi)泵入，共治療7 d。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上同時給予烏司他丁治療，烏司他丁（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20040505）10 萬單位加入到250 mL生理鹽水中，靜滴，2次/d，治療7 d。2組抗凝結(jié)束后，均給予阿司匹林腸溶片（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20153035），100 mg/d；硫酸氫氯吡格雷（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20120018），75 mg/d，治療到出院。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效評價：治療前及治療7 d 后由同一位醫(yī)師進(jìn)行評價。采用NIHSS 量表［8］評價神經(jīng)功能，NIHSS量表總分為0～42 分，分?jǐn)?shù)越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。采用日常生活活動能力（ADL）評分評估病人的進(jìn)食、二便、轉(zhuǎn)移、修飾、穿衣、活動以及上下樓梯的能力［9］。ADL ＜40 分表示日常生活活動大部分不能完成或者需要他人照顧；41～60分表示需要較多的幫助才可以完成日常生活活動；＞60分表示可以獨(dú)立完成部分的日常活動，但是仍需要部分幫助。

1.4.2 炎性因子及Lp-PLA2 和ADAMTS-1 水平檢測：治療前及治療7 d 后空腹采集肘部靜脈血5 mL，3000 r/min 離心15 min，分離血清，使用全自動生化儀檢測IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP 和人基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平。使用ELISA 法檢測ADAMTS-1 水平，試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。使用熒光免疫分析儀檢測Lp-PLA2的水平。

1.5 不良反應(yīng) 所有病人入院后完善腦CT 或者M(jìn)RI 檢查，治療前檢查血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、尿便常規(guī)、心電圖等，治療1 周后復(fù)查腦CT 和上述指標(biāo)，觀察有無新的梗死灶和出血。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組病人的療效 治療前2 組病人的NIHSS 評分、ADL 評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組病人的NIHSS評分均顯著下降，且觀察組下降更顯著；ADL 評分均顯著升高，且觀察組升高更顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。見表2。

表2 2組病人的療效（±s，分，n=45）

表2 2組病人的療效（±s，分，n=45）

注：與治療前比較，*P ＜0.05，**P ＜0.01；與對照組比較，△P ＜0.05，△△P ＜0.01

組別觀察組對照組NIHSS評分ADL評分治療后89.74±17.85**△△70.26±18.52*治療前6.32±3.16 6.36±2.05治療后4.38±2.69*△5.44±2.15*治療前61.52±20.05 60.74±19.95

2.2 2 組病人的炎性指標(biāo)水平比較 治療前2 組病人的IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP 和MMP-9 水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2 組病人的炎癥因子水平均顯著下降，且觀察組下降更加顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。見表3。

2.3 2組病人的Lp-PLA2和ADAMTS-1水平比較 治療前2組病人的Lp-PLA2、ADAMTS-1水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組病人的Lp-PLA2、ADAMTS-1 水平均顯著下降，且觀察組下降更加顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。見表4。

2.4 不良反應(yīng) 治療后2 組生化指標(biāo)無明顯改變、無凝血功能異常。

表3 2組病人的炎性因子水平比較（±s，n=45）

表3 2組病人的炎性因子水平比較（±s，n=45）

注：與治療前比較，*P ＜0.05，**P ＜0.01；與對照組比較，△P ＜0.05，△△P ＜0.01

組別IL-6（pg/L）IL-8（ng/L）hs-CRP（mg/L）TNF-α（ng/mL）MMP-9（ng/L）觀察組對照組治療后41.58±5.14**49.84±9.50*5.99±1.08*11.75±3.21*152.85±24.49*治療前44.58±6.79 53.37±15.83 6.14±1.05 13.46±3.74 161.41±40.63治療后38.36±4.51**△△44.73±11.05*△5.47±1.14**△10.03±3.06**△141.49±28.74**△治療前45.07±6.43 53.96±9.04 6.47±0.96 13.26±3.64 163.08±23.16

表4 2組的Lp-PLA2和ADAMTS-1水平比較（±s，ng/mL，n=45）

表4 2組的Lp-PLA2和ADAMTS-1水平比較（±s，ng/mL，n=45）

注：與治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

組別觀察組對照組ADAMTS-1 Lp-PLA2治療后164.59±77.84**△△246.88±153.39*治療前45.24±19.64 44.74±18.63治療后10.59±5.06**△△19.06±11.59**治療前324.51±153.71 321.59±155.60

3 討論

急性缺血性腦卒中在臨床上發(fā)病率較高，病情較嚴(yán)重，若處理不及時可影響病人的預(yù)后，但是在臨床上能夠進(jìn)行及時溶栓治療的病人不足5%，因此大多數(shù)病人需給予抗凝、抗PLT 治療。急性缺血性腦卒中進(jìn)展與機(jī)體炎性水平關(guān)系密切，缺血和壞死的腦組織可以激活體內(nèi)的炎性細(xì)胞趨化到壞死的部位，增加炎性因子的合成、釋放，炎性反應(yīng)貫穿整個發(fā)病過程［10］，在疾病治療過程中減輕炎癥反應(yīng)可輔助抗凝治療的效果，改善病人預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，治療后2 組病人的NIHSS 評分均顯著下降，同時ADL 評分均顯著升高，提示阿加曲班治療急性腦卒中的潛在臨床價值。阿加曲班可直接與凝血酶的催化位點(diǎn)結(jié)合抑制催化反應(yīng)，抑制PLT的聚集，從而改善病人的高凝狀態(tài)，而且阿加曲班可以加強(qiáng)對微栓子的清除力度，降低側(cè)支循環(huán)發(fā)生閉塞的概率，保護(hù)腦部神經(jīng)單元［11-12］。姚紹鑫等［13］的研究顯示，應(yīng)用烏司他丁注射液可有效地保護(hù)缺血性腦卒中病人介入術(shù)后的神經(jīng)功能。本研究中，觀察組神經(jīng)功能評分改善更加顯著，說明阿加曲班聯(lián)合烏司他丁可以顯著改善神經(jīng)功能，提高病人的日常生活能力。馮湧等［14］報(bào)道阿加曲班可有效改善缺血性腦卒中病人的NIHSS、mRS 評分，而本研究表明烏司他丁作為聯(lián)合方案能夠取得更好的治療效果。

本文進(jìn)一步研究了烏司他丁聯(lián)合阿加曲班對炎性因子的影響，結(jié)果顯示，治療后2 組病人的炎癥因子水平均顯著降低，且觀察組下降更明顯（P＜0.05），提示阿加曲班聯(lián)合烏司他丁可以有效地控制炎性反應(yīng)。既往研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血、缺血后再灌注后炎性因子水平顯著升高。IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子可誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生，趨化中性粒細(xì)胞，生成氧化代謝物質(zhì)，促進(jìn)神經(jīng)組織的炎癥反應(yīng)。烏司他丁可以顯著清除體內(nèi)的自由基，減少腦缺血損傷后有害因子的釋放；同時可以抑制腦梗后的炎癥細(xì)胞聚集以及黏附作用，抑制體內(nèi)炎癥因子表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，從而使腦組織的水腫減輕，保護(hù)腦組織。

ADAMTS-1 是一種細(xì)胞外分泌蛋白，有水解蛋白的功能，在體內(nèi)多種組織中表達(dá)。Lp-PLA2 是一種絲氨酸酯酶，由巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞合成。在人體內(nèi)Lp-PLA2 主要與脂蛋白顆粒結(jié)合，參與體內(nèi)的炎癥反應(yīng)及動脈粥樣硬化斑塊的形成、穩(wěn)定過程。金艷等［15］研究發(fā)現(xiàn)，血漿Lp-PLA2 水平與急性缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，是急性缺血性腦卒中的危險(xiǎn)標(biāo)志物。本研究2 組病人治療后Lp-PLA2、ADAMTS-1 水平均顯著下降，且觀察組下降更加顯著（P＜0.05），說明阿加曲班聯(lián)合烏司他丁可以顯著改善急性缺血性腦卒中病人的Lp-PLA2、ADAMTS-1 水平。筆者推測其原因可能為：（1）下調(diào)血清ADAMTS-1 水平可調(diào)節(jié)體內(nèi)的IL-1β、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-1β等炎性因子對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。（2）下調(diào)血清ADAMTS-1 水平，可降低其與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合，降解細(xì)胞外基質(zhì)，減少動脈粥樣斑塊形成；同時使斑塊纖維帽破裂，降低斑塊的穩(wěn)定性。（3）下調(diào)血清Lp-PLA2 水平可避免誘發(fā)生成細(xì)胞因子與黏附因子，從而避免單核細(xì)胞進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成泡沫細(xì)胞，減少缺血性腦卒中的再發(fā)生。

綜上所述，阿加曲班聯(lián)合烏司他丁對急性缺血性腦卒中的治療效果較好，可以顯著減少病人體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，降低Lp-PLA2、ADAMTS-1 水平，改善病人神經(jīng)功能，在臨床上可廣泛使用。