張玉麗，王松濤

隨著馬拉松運動競賽數(shù)量的井噴式增加，越來越多的人開始參加馬拉松等耐力運動。但馬拉松等耐力運動可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的猝死事件，常見于一些年輕的運動員（Ferreira et al.，2010）。因此，國內(nèi)外開展了系列研究探討馬拉松運動與心血管健康之間的關(guān)系。心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin，cTn）是臨床診斷心肌梗死和心肌損傷的特異性指標(biāo)，也被應(yīng)用于運動科學(xué)研究領(lǐng)域。有研究證實，一次性馬拉松等耐力運動后，運動員血清cTn水平大幅升高，超出了臨床診斷心肌損傷的閾值（Jassal et al.，2009；Neilan et al.，2006a；Traiperm et al.，2012）。但在馬拉松運動后24 h到7～14天內(nèi)，運動員的血清cTn水平基本恢復(fù)正常，并且?guī)缀鯖]有運動員需要進行醫(yī)療救治。因此，有研究認(rèn)為，馬拉松等耐力運動后，血清cTn異常升高是由各種原因?qū)е碌男募　翱赡嫘該p傷”。但也有學(xué)者認(rèn)為，運動引起的血清cTn升高，可能反映了亞臨床心肌損傷或輕微心肌損傷，可能存在健康損害的潛在后果（李欣，2011）。因此，運動后血清cTn異常升高的原因和生理、病理意義，需要進一步確定（George et al.，2012；Jassal et al.，2009）。近年來，有研究表明，一次性馬拉松等耐力運動后，運動員出現(xiàn)明顯的右心室（right ventricle，RV）功能障礙，長期從事馬拉松等耐力運動的運動員，可能存在RV心肌纖維化和致心律失常性右心室心肌?。╝rrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC），提示馬拉松等耐力運動可能造成了RV心肌損傷（La Gerche et al.，2012；Neilan et al.，2006a，2006b）。運動后血清cTn的異常升高是否與RV心肌損傷有關(guān)，以及是否可以利用血清cTn評價RV心肌損傷的性質(zhì)，都是不明確的問題。因此，本研究通過總結(jié)馬拉松等耐力運動對cTn和RV結(jié)構(gòu)、功能的影響，分析了血清cTn和RV心肌損傷之間的可能關(guān)系，提出了利用血清cTn評價RV心肌損傷性質(zhì)的可能方法。

1 心肌損傷標(biāo)志物及其臨床意義

1.1 常用的心肌損傷臨床標(biāo)志物

心肌損傷后，心肌中的各種酶類和蛋白質(zhì)會透過細(xì)胞膜進入血液，導(dǎo)致心肌損傷的血清標(biāo)志物增高。臨床評價心肌損傷的標(biāo)志物眾多，包括天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌紅蛋白（Mb）、肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）等。但運動中出現(xiàn)骨骼肌損傷或其他疾病時，這些指標(biāo)也會升高，出現(xiàn)陽性結(jié)果，故特異性不高。

B型鈉尿肽（brain natriuretic peptide，BNP）是心臟分泌的具有心臟保護功能的活性物質(zhì)。心臟首先合成鈉尿肽原（pro-brain natriuretic peptide，pro-BNP），或稱B 型鈉尿肽前體，當(dāng)心臟容量、心臟負(fù)荷以及心臟壓力增高時，pro-BNP可以同時裂解為具有生物活性的BNP和無生物活性的N端B型鈉尿肽（NT-proBNP）。BNP的主要合成部位在左心室（left ventricle，LV），BNP合成后進入血液與受體結(jié)合發(fā)揮作用。NT-proBNP是一個直鏈結(jié)構(gòu)，不具有生物活性，但由于NT-proBNP和BNP是由同一前體裂解而來，血液中的NT-proBNP也比BNP穩(wěn)定，因此，NT-proBNP和BNP均被用于評價心臟的功能和損傷（馬治云等，2011）。但也有研究指出，BNP的主要作用是保護心臟，其主要反映了心肌的反饋調(diào)節(jié)能力（Banfiet al.，2012）。另外，由于NT-proBNP主要在腎臟降解并被其清除（劉澤廣，2014），耐力運動引起血流分配改變時，可能影響NT-proBNP的清除，出現(xiàn)陽性結(jié)果。因此，利用血清BNP和NT-proBNP評價運動后心肌損傷的可靠性，需要進一步探討和確定。

1.2 心肌損傷的“金標(biāo)準(zhǔn)”：cTn

肌鈣蛋白（troponin）是由3個亞單位T、I和C組成的球形分子，間隔一定的距離定位于原肌球蛋白上，參與構(gòu)成細(xì)肌絲。cTn亞單位T和I具有心肌特異性，臨床常用cTnT和cTnI診斷心肌損傷和急性心肌梗死。心肌細(xì)胞內(nèi)的大部分cTnT、cTnI與cTnC構(gòu)成cTnT-I-C復(fù)合物，通過cTnT與原肌球蛋白結(jié)合，以結(jié)構(gòu)蛋白的形式存在。cTnTI-C復(fù)合物包括約92%～95%的cTnT和約97%的cTnI，其余少部分游離形式的cTnT和cTnI存在于胞漿中（約6%～8%的cTnT和約2%～4%的cTnI）。正常人體外周血中僅有少量cTn，幾乎檢測不到（任綺等，2006）。當(dāng)心肌發(fā)生可逆性損傷時，細(xì)胞膜通透性改變，胞漿內(nèi)游離形式的cTn釋放入血，血清cTn會出現(xiàn)1次升高峰。當(dāng)心肌肌原纖維結(jié)構(gòu)破裂，發(fā)生不可逆性損傷時，胞漿內(nèi)游離形式的cTn先釋放入血，隨后cTnT-I-C復(fù)合物與原肌球蛋白分離，緩慢釋放入血，血清cTn會形成2次升高峰，血液中可能同時存在cTn復(fù)合物和游離形式的cTnT、cTnI（Gaze et al.，2008；Luciano et al.，2005；Salvagno et al.，2014）（圖1）。

圖1 心肌發(fā)生“不可逆性損傷”后，血液中cTn的存在形式（部分引自Gaze et al.，2008）Figure 1. Cardiac Troponin Forms in Blood after Irreversible Myocardial Injury

2 馬拉松等耐力運動與cTn

2.1 馬拉松等耐力運動后血清cTn的變化

國外有研究證實，馬拉松等耐力運動后，大部分的運動員血清cTnT或cTnI的水平異常升高，提示運動員可能出現(xiàn)了心肌損傷。Fortescue等（2007）對參加波士頓馬拉松的428名運動員進行了研究，發(fā)現(xiàn)運動后即刻，68%的運動員血清cTnT和cTnI升高，其中，包括11%的運動員血清cTn升高水平顯著（cTnT＞0.075 ng/mL或cTnI＞0.50 ng/mL）。Nie等（2010）檢測了參加半程馬拉松運動的63名青少年運動員血清cTnT水平，發(fā)現(xiàn)運動后4 h，90%的運動員血清cTnT明顯升高（cTnT＞0.01 μg/L）。Traiperm等（2012）也檢測了37名青少年運動員在馬拉松運動后的血清cTn變化，發(fā)現(xiàn)運動后即刻，有30名運動員血清cTnT或cTnI明顯升高（cTnT＞0.01 ng/mL和cTnI＞0.1 ng/mL），但在運動后24 h，升高的血清cTnT和cTnI就恢復(fù)至正常水平。也有研究發(fā)現(xiàn)，馬拉松等耐力運動后，升高的血清cTn會在一段時間內(nèi)恢復(fù)（Hewing et al.，2015；Mousavi et al.，2009；Park et al.，2014）。Mousavi（2009）和Hewing等（2015）的研究均表明，運動員在馬拉松運動后即刻，血清cTnT明顯升高（超過了第99百分位），但在運動后1周或2周，運動員的血清cTnT水平基本恢復(fù)。另外，Park等（2014）的研究結(jié)果表明，運動員在鐵人三項運動后2 h，血清cTnT明顯升高，運動后1周血清cTnT也基本恢復(fù)到了基礎(chǔ)水平。以上研究結(jié)果提示，馬拉松等耐力運動后，大部分的運動員血清cTn異常升高，是一種客觀、較為普遍的現(xiàn)象。此外，有研究指出，運動后血清cTn的變化與運動強度有關(guān)，同時存在群體異質(zhì)性。

2.1.1 運動強度對cTn的影響

馬拉松等耐力運動中，運動強度越高的運動員，心肌受損相對越嚴(yán)重，運動后血清cTn升高的水平或幅度越明顯。Richardson等（2018）記錄了52名運動員在馬拉松運動過程中的平均心率和最大心率，發(fā)現(xiàn)運動員運動后的血清cTnT水平與運動員的相對運動強度呈明顯正相關(guān)。Fu等（2009）的研究發(fā)現(xiàn)，13名男性青少年運動員，進行80%Thvent-90 min（Thvent，通氣閾）運動后的血清 cTnT升高幅度，不如進行100%Thvent-90 min和100%Thvent-45 min運動后的血清cTnT升高幅度明顯。Shave等（2007）的Meta分析研究也指出，運動后血清cTn變化幅度與運動強度呈正相關(guān)，與運動時間的關(guān)系不大，即血清cTn的釋放具有“強度依賴性”。另外，動物研究也證實，運動強度是運動后血清cTn變化的主要影響因素。饒志堅等（2017）對大鼠分別進行了8周和16周的中、大強度耐力跑臺運動干預(yù)，于運動末次24 h內(nèi)取血，檢測血清cTnI含量，研究結(jié)果顯示，在同等時間（60 min/次）的運動后，大強度運動組大鼠的血清cTnI水平顯著高于中等強度運動組。不同的研究結(jié)果表示，馬拉松運動后的血清cTn水平與運動時間有關(guān)，與運動強度無關(guān)（Eijsvogels et al.，2015）。造成這種不同結(jié)果的原因可能與研究中選取了不同年齡（26～71歲）的研究對象有關(guān)。此外，較低強度的超級馬拉松，并沒有引起運動員血清cTn的明顯變化。Kim等（2014）的研究結(jié)果顯示，進行超級馬拉松（308 km）的18名男性運動員，在運動過程中和運動后，血清cTnI均未發(fā)生明顯變化。K?apcińska等（2013）的研究也指出，7名男性運動員進行48 h的超級馬拉松后，血清cTnT沒有出現(xiàn)明顯變化。另一項研究也發(fā)現(xiàn)，18名運動員進行60 km的超級馬拉松后，血清NT-proBNP和半乳凝素-3水平明顯升高，但血清cTnI沒有明顯變化（Salvagno et al.，2014）。以上研究結(jié)果均提示，與運動時間和運動距離相比，運動強度是影響馬拉松等耐力運動后血清cTn變化的主要因素。

2.1.2 群體特征對cTn的影響

Shave等（2007）對不同性別、年齡、運動水平和訓(xùn)練歷史的運動員進行了研究，發(fā)現(xiàn)馬拉松等耐力運動后，運動員血清cTn變化存在群體異質(zhì)性。有研究對比了性別對血清cTn的影響，發(fā)現(xiàn)在同種耐力運動后（半程馬拉松或游泳運動），男性運動員的血清cTn水平明顯高于女性，這可能與女性運動員分泌的雌激素水平較高，對心肌的保護作用更強有關(guān)（Kong et al.，2016；Legaz-Arrese et al.，2017）。但Skadberg等（2018）的研究結(jié)果卻顯示，自行車耐力運動后，女性運動員的血清cTn水平明顯高于男性，研究認(rèn)為，這可能是各研究設(shè)計的采血點不同，導(dǎo)致了不同的研究結(jié)果。因此，性別差異對運動后血清cTn變化的影響，應(yīng)該通過更多的研究加以明確。除此之外，有研究表明，在馬拉松或半程馬拉松運動后，年齡越小的運動員血清cTn升高越明顯（黃傳業(yè)，2013；Fortescue et al.，2007；Nie et al.，2011）。研究者推測，青少年運動員的心肌組織發(fā)育不成熟，承受運動負(fù)荷的能力和抵抗損傷的能力低于成年人，運動后引起心肌損傷的程度更大，血清cTn的升高幅度也更大。另外，有研究指出，運動員的訓(xùn)練水平越高，心肌適應(yīng)和抵抗外界刺激的能力越強，在同等運動負(fù)荷情況下，所承受的相對運動強度越低，血清cTn的升高幅度也越低（Bird et al.，2014；Fortescue et al.，2007）。同樣有研究發(fā)現(xiàn)，訓(xùn)練史較豐富或有更高訓(xùn)練量的運動員，運動后血清cTn升高幅度較低，這也可能與運動訓(xùn)練提高了運動員的心肌適應(yīng)能力有關(guān)（Mehta et al.，2012；Neilan et al.，2006a）。

2.2 運動后的血清cTn和心肌損傷性質(zhì)的爭議

病理因素（感染、膿毒血癥、腎疾病、心臟手術(shù)）和機械應(yīng)力過高（劇烈運動）均可導(dǎo)致不同程度和性質(zhì)的心肌損傷，引起血清cTn水平異常升高（Luciano et al.，2005）。心肌的可逆性損傷和不可逆性損傷之間沒有明確的界限，但一般認(rèn)為，心肌細(xì)胞膜損傷較輕微，在去除病理因素或運動停止后，心肌細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能可逐漸恢復(fù)，屬于可逆性損傷。而心肌細(xì)胞受損嚴(yán)重時，細(xì)胞間質(zhì)變性、細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)遭到破壞，損傷后的修復(fù)以瘢痕形式為主，屬于不可逆性損傷?，F(xiàn)代生化檢測技術(shù)，檢測血清cTn的敏感程度得到了很大的提升，但仍然不能區(qū)分血清cTn來源于胞漿cTn游離物還是結(jié)構(gòu)蛋白cTn復(fù)合物（Skadberg et al.，2018）。因此，運動后血清cTn代表的是心肌可逆性損傷還是不可逆性損傷，一直存在爭議。以下簡要介紹既往研究中的觀點及其解釋。

2.2.1 心肌的可逆性損傷

有研究結(jié)果表明，馬拉松等耐力運動后，大部分運動員血清cTn升高，但只出現(xiàn)了1次峰值，運動后24 h到7～14天內(nèi)，血清cTn逐漸回落到基礎(chǔ)水平。另外，在一些血清cTn升高的個體中，沒有觀察到晚期釓增強（又稱延遲性釓增強，late gadolinium enhanced，LGE）現(xiàn)象，運動員也沒有其他異常狀態(tài)（Mousavi et al.，2009；Trivax et al.，2010）。因此，研究者普遍認(rèn)為，在馬拉松等耐力運動中，心肌氧化應(yīng)激、內(nèi)環(huán)境pH改變等會造成細(xì)胞膜損傷，導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性增大，胞漿內(nèi)的游離cTn會透過細(xì)胞膜進入血液，繼而引起血清 cTn升高（Fu et al.，2009；Kim et al.，2014；Nie et al.，2011；Park et al.，2014；Shave et al.，2007）。而血清cTn升高的持續(xù)時間較長，可能與腎清除能力暫時性下降有關(guān)（Hubble et al.，2009）。因此，研究者認(rèn)為，馬拉松等耐力運動后血清cTn異常升高，只是代表細(xì)胞膜損傷，與心肌結(jié)構(gòu)蛋白損傷無關(guān)，是心肌的一種可逆性損傷或生理性反應(yīng)（Giannoni et al.，2009；Gresslien et al.，2016）。

2.2.2 心肌的不可逆性損傷

心肌出現(xiàn)不可逆性損傷后，血清cTn會出現(xiàn)2次升高，晚期升高的血清cTn持續(xù)時間較長（約10～14天）（黃傳業(yè) 等，2012；聶金雷，2005；田躍 等，2018）。關(guān)于馬拉松等耐力運動的研究，多在運動結(jié)束后進行采血，未能關(guān)注馬拉松運動過程中血清cTn的變化。而Middleton等（2008）的研究檢測了運動員在馬拉松運動過程中和運動后血清cTnT的變化，該研究讓9名運動員進行室內(nèi)跑臺模擬馬拉松運動，分別在運動過程中（每間隔30 min）和運動結(jié)束后即刻、1 h、3 h、6 h、12 h、24 h對運動員進行采血。該研究結(jié)果顯示，馬拉松運動開始后的60～120 min，運動員的血清cTnT明顯升高，運動結(jié)束后1 h，血清cTnT恢復(fù)至基值，但在運動結(jié)束后3～6 h，有8名運動員血清cTnT水平再次升高，2次升高的峰值均超出了臨床診斷心肌損傷的閾值（圖2）。這項研究指出，馬拉松運動導(dǎo)致的cTn的釋放在時間上存在“雙相效應(yīng)”（Middleton et al.，2008；Shave et al.，2010），提示與心肌發(fā)生不可逆性損傷后的血清cTn升高模式相同。因此，馬拉松等耐力運動引起的血清cTn升高，是否與心肌不可逆性損傷有關(guān)，還需進一步探討。

圖2 馬拉松運動過程中和運動后9名運動員血清cTnT變化（Middleton et al.，2008）Figure 2.Changes in Serum cTnT of 9Athletes during and after Marathon

3 馬拉松等耐力運動對RV的影響

運動對心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響，是運動科學(xué)研究領(lǐng)域關(guān)注的重要內(nèi)容。RV的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，常規(guī)的影像學(xué)技術(shù)難以對RV的容積和面積變化進行準(zhǔn)確評估（李相俊等，2015），導(dǎo)致運動對RV影響的研究一直落后于LV。近年來，有研究利用M型和二維超聲心動圖技術(shù)、心血管MR（CMR）技術(shù)，評估了運動員的右心室面積變化分?jǐn)?shù)（RVFAC）、右心室射血分?jǐn)?shù)（RVEF）、三尖瓣環(huán)收縮期位移（TAPSE）、RV收縮末期內(nèi)徑、RV與LV收縮末期內(nèi)徑的比值（RV/LV）以及RV應(yīng)變等指標(biāo)，探究了運動員在運動中（La Gerche et al.，2013）和運動后的RV形態(tài)和功能的變化，并取得了一定的研究進展。

3.1 一次性馬拉松等耐力運動對RV的影響

有研究發(fā)現(xiàn)，一次性馬拉松運動后，RV形態(tài)和功能的變化要顯著于LV。Trivax等（2010）的研究結(jié)果顯示，25名運動員在馬拉松運動后，有2/3出現(xiàn)了右心房（right atrium，RA）和RV擴張的右心功能障礙或減退的跡象，LV射血功能沒有明顯變化。Elliott等（2015）的研究也表明，馬拉松等耐力運動后，運動員出現(xiàn)明顯的RV功能障礙，而LV功能沒有明顯變化。Mousavi等（2009）的研究也發(fā)現(xiàn)，14名運動員在馬拉松運動后，LV結(jié)構(gòu)和功能沒有明顯變化，出現(xiàn)了RVFAC、RVEF下降等RV收縮功能障礙，血清cTnT明顯升高，但未發(fā)現(xiàn)任何心室的LGE現(xiàn)象。此外有研究表明，馬拉松等耐力運動后，RV功能障礙程度與血清cTn升高幅度有一定相關(guān)性。La Gerche等（2012）分別對進行馬拉松、鐵人三項、超級鐵人三項、自行車運動的40名運動員進行了研究，結(jié)果顯示，運動員在運動后RVEF下降，RV舒張末期容積和收縮末期容積均增加，且RV/LV比值也明顯增加，表明運動后出現(xiàn)RV收縮功能障礙，運動強度越高RV收縮功能障礙越明顯，并隨時間增加而加劇。該研究還指出，運動后RVEF的降低與血清cTnI、BNP的增高具有中度相關(guān)性，而LVEF與血清cTnI沒有相關(guān)性。Neilan等（2006a）的研究也證實了這一點，該研究顯示，參加馬拉松的60名運動員，運動后出現(xiàn)RV收縮功能障礙，最大肺動脈壓和平均肺動脈壓均升高，平均肺動脈壓與血清cTnT和BNP的增高呈正相關(guān)。以上研究結(jié)果均表明，一次性馬拉松等耐力運動后，運動員出現(xiàn)明顯的RV功能障礙，提示運動員可能存在RV心肌損傷。

3.2 運動導(dǎo)致RV功能障礙的原因

心血管系統(tǒng)是一個大的心臟和血管相互調(diào)節(jié)的系統(tǒng)，只有當(dāng)心臟功能與血管阻力處于正常匹配關(guān)系時，心臟才能有效灌注（鄧燕等，2019），即只有維持正常的心室-動脈耦聯(lián)，心臟功能才能保持正常。因此，在馬拉松等耐力運動過程中，運動員肺動脈壓的改變，可能是引起RV功能障礙的主要原因。

機體在安靜狀態(tài)下，肺動脈壓僅為主動脈壓的1/5，RV承擔(dān)的壓力負(fù)荷明顯低于LV。運動時，機體為了保證骨骼肌等組織的血液供應(yīng)，會通過各種反饋調(diào)節(jié)引起心室射血增加和血管阻力下降。研究表明，在馬拉松等耐力運動時，主動脈血管阻力可以降低75%，而肺動脈血管阻力僅降低30%～50%，運動員易出現(xiàn)肺動脈高壓，RV壁應(yīng)力增加幅度明顯高于LV（RV升高約125%，LV升高約14%）（La Gerche et al.，2014）。圖3a顯示，馬拉松等耐力運動過程中，運動員的肺動脈壓隨心輸出量（CO）的升高呈線性增加，專業(yè)運動員比非專業(yè)運動員更明顯（Heidbuchel et al.，2012）。肺動脈壓的增高增加了RV的壓力負(fù)荷，RVEF下降，繼而引起RV的容量負(fù)荷增加，導(dǎo)致RV擴張以及RV和LV的相互作用出現(xiàn)異常變化。La Gerche等（2012）利用CMR評估了馬拉松等耐力運動對運動員RV和LV的影響，研究發(fā)現(xiàn)，運動后運動員的心臟室間隔向LV偏移，RV/LV（收縮末期內(nèi)徑）增加，引起RV收縮末期容積增加，LV收縮末期容積減少，表明RV出現(xiàn)收縮期延遲和心室擴張，RV功能障礙明顯高于LV。另外，心室為了應(yīng)對升高的動脈壓，會通過增加心肌收縮力進行代償，但心室肌長時間處于高負(fù)荷狀態(tài)，可能引起心肌損傷。由于RV的心肌質(zhì)量和收縮力僅是LV的1/3～1/5，應(yīng)對壓力負(fù)荷的能力不如LV，因此損傷程度可能比LV更明顯。

圖3 右心室壓力負(fù)荷和壁應(yīng)力過高會導(dǎo)致右心室重塑（La Gerche et al.，2014）Figure 3. Disproportionately Greater Right Ventricle Pressures and Wall Stress Give Rise to Right Ventricle Remodeling

3.3 長期馬拉松等耐力運動對RV的影響

Morganroth假說認(rèn)為，耐力運動員的LV舒張末期容積增加（容量負(fù)荷增加）常會導(dǎo)致LV離心性肥大。與Morganroth假說相駁，新近研究指出，長期耐力運動引起的心臟肥大，可能受到容量負(fù)荷和壓力負(fù)荷的共同作用，運動員會出現(xiàn)雙側(cè)心室擴張，RV慢性重塑的程度可能比LV 更 明 顯（Baggish，2018；Haykowsky et al.，2018；La Gerche，2016）。

有研究指出，由于RV心肌壁本身較薄，在馬拉松等耐力運動過程中，過高的壓力負(fù)荷可能破壞正常的心肌細(xì)胞，出現(xiàn)細(xì)胞破裂等心肌損傷，單次的馬拉松等耐力運動后，RV心肌損傷非常輕微，保證足夠的休息時間可以逐漸恢復(fù)，但若不能保證足夠的休息時間，反復(fù)多次進行大運動量運動，可能使RV心肌損傷累積，出現(xiàn)RV心肌纖維化等慢性重塑，進而影響心臟功能（圖3b）（Eijsvogels et al.，2016；Heidbuchel et al.，2012；La Gerche，2016）。其他研究也證實了長期從事馬拉松等耐力運動的運動員，RV結(jié)構(gòu)明顯改變，部分運動員存在心律失常和RV心肌纖維化（Hedley et al.，2017；Heidbüchel，2003；Shave et al.，2010）。Rothwell等（2018）對比了相同年齡的40名馬拉松運動員（18±12年訓(xùn)練史）和24名普通人群（每周運動時間≤2 h）的RV結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)馬拉松運動員的RV結(jié)構(gòu)指標(biāo)明顯高于普通人群。D'Ascenzi等（2017）評估了1 009名奧林匹克運動員的RV結(jié)構(gòu)和功能，發(fā)現(xiàn)在不同運動項目中（技巧性、力量、耐力和混合運動），耐力運動項目的運動員RV重塑最明顯，并有16%的運動員達到了ARVC的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，有41%的運動員達到了ARVC的亞臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。ARVC是一種家族性疾病，是由于心肌細(xì)胞膜橋粒蛋白突變、功能障礙導(dǎo)致的心肌分離和死亡，正常的心肌組織會被脂肪或纖維脂肪組織替代，從而影響了心臟功能，臨床表現(xiàn)為RV擴張和心律失常，有增加心源性猝死的風(fēng)險（陳正蓮，2016；王莉，2016）。有學(xué)者指出，耐力運動員的ARVC可能是由于運動本身造成的（Hedley et al.，2017b；Saberniak et al.，2014），這是因為，運動作為一種機械刺激，同樣會導(dǎo)致RV心肌細(xì)胞損傷、破裂，出現(xiàn)纖維樣修復(fù)和心肌纖維化，產(chǎn)生心律失?；|(zhì)（向晉濤等，2011），促進了ARVC表型的發(fā)展，被稱為運動誘導(dǎo)性ARVC（exercise-induced ARVC）（Heidbuchel et al.，2012）。

動物研究也表明，長期中或大強度耐力運動可能導(dǎo)致RV功能障礙和RV心肌纖維化。有學(xué)者通過建造“馬拉松大鼠”模型，探究了長期耐力運動對心臟的影響（Volders，2011）。Benito等（2011）對Wistar大鼠分別進行了4周、8周、16周的耐力運動干預(yù)，研究結(jié)果顯示，16周耐力訓(xùn)練組的大鼠，出現(xiàn)明顯的RV功能障礙，RV心肌COL-1含量增加，TGF-β1、MMP-2蛋白含量和mRNA表達均增加，表明RV出現(xiàn)了心肌纖維化。饒志堅等（2017）的研究也表明，長期耐力運動后，大鼠RV損傷比LV損傷更嚴(yán)重，大鼠RV心室壁出現(xiàn)同步性肥厚和擴張，RV膠原容積分?jǐn)?shù)增加，提示RV可能出現(xiàn)了心肌纖維化，但LV沒有發(fā)生明顯變化。

4 運動誘導(dǎo)性ARVC對運動性SCD的影響

運動性心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）是指，個體在運動過程中或運動結(jié)束后1 h內(nèi)出現(xiàn)的意外死亡（Ferreira et al.，2010）。心律失常基質(zhì)或家族性ARVC是引起SCD的主要原因，也增加了運動過程中SCD的發(fā)生風(fēng)險（向晉濤 等，2011；Wrzesiński et al.，2018）。那么，運動誘導(dǎo)性ARVC是否同樣會增加運動性SCD的風(fēng)險？

心肌細(xì)胞間連接的完整性對心臟結(jié)構(gòu)、功能和電穩(wěn)定性至關(guān)重要，橋粒蛋白突變和過高的機械刺激，都會對心肌細(xì)胞間的連接造成影響，導(dǎo)致家族性ARVC或運動誘導(dǎo)性ARVC（圖4）。但兩者又有一定的區(qū)別，家族性ARVC患者，橋粒蛋白突變、功能障礙，引起了嚴(yán)重的心肌損傷和心肌纖維化，RV功能障礙明顯。而運動引起的ARVC，是由多次的輕微心肌損傷累積造成的，不能確定是否存在橋粒蛋白功能障礙（Sharma et al.，2012），RV心肌損傷和功能障礙的程度也比較輕微。另外，也有研究指出，在部分RV心肌慢性重塑的運動員中，并沒有發(fā)現(xiàn)RV功能障礙（Rothwell et al.，2018）；運動導(dǎo)致的RV心肌纖維化，在停訓(xùn)一段時間后也會有一定程度的恢復(fù)（Benito et al.，2011）。說明，馬拉松等耐力運動引起的RV心肌纖維化可能是一種生理適應(yīng)，臨床診斷RV病理性重塑或ARVC的標(biāo)準(zhǔn)可能不適用于運動員（Chivulescu et al.，2018；D’Ascenzi et al.，2016，2017）。因此，運動誘導(dǎo)性ARVC是否會增加運動性SCD的風(fēng)險還不能明確。

雖然不能明確運動導(dǎo)致RV慢性重塑的生理和病理意義，也不能明確運動誘導(dǎo)性ARVC是否會增加運動性SCD的風(fēng)險，但已有研究指出，運動量與健康效應(yīng)之間呈U型曲線關(guān)系，適宜的運動量可以促進健康，而過度的運動量可能會引起相反的效果（Pedisic et al.，2019；Schnohr et al.，2015；Wen et al.，2011）。另有研究指出，長期高強度或較大運動量的耐力運動可能會增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險（Calvo et al.，2016；La Gerche，2016）。因此，長期馬拉松等耐力運動與心血管系統(tǒng)健康的關(guān)系，仍然需要大量研究加以明確（Sanchis-Gomar et al.，2016）。

5 馬拉松等耐力運動引起的血清cTn變化與RV心肌損傷

血清cTn水平在臨床診斷心肌損傷和急性心肌梗死中，具有非常明確的地位。但在運動科學(xué)研究領(lǐng)域，學(xué)者認(rèn)為，馬拉松等耐力運動后血清cTn升高，是心肌細(xì)胞膜損傷、胞漿內(nèi)游離形式的cTn進入血液引起的，代表心肌的可逆性損傷，這種觀點主要基于以下3個原因：1）血清cTn升高的運動員沒有出現(xiàn)LGE現(xiàn)象；2）運動導(dǎo)致的血清cTn升高模式與心肌不可逆性損傷后的升高模式不同；3）血清cTn升高的運動員沒有就醫(yī)需求。但隨著越來越多的研究證據(jù)表明，一次性和長期馬拉松等耐力運動均會引起RV功能和結(jié)構(gòu)變化。這就讓我們考慮，運動后血清cTn的異常升高是否與RV心肌損傷有關(guān)？因此，本研究先對心肌可逆性損傷的觀點進行分析，然后對血清cTn與RV心肌損傷之間的關(guān)系做一簡要綜述。

圖4 家族性ARVC與運動誘導(dǎo)性ARVC的異同（Heidbuchel et al.，2012）Figure 4. The Similarities and Differences between FamilialARVC and Exercise-inducedARVC

5.1 CMR-LGE檢測方法的局限性

LGE是一種通過釓螯合物在細(xì)胞內(nèi)外的分布情況來判斷心肌損傷的方法。正常情況下，釓螯合物不能通過細(xì)胞膜，在細(xì)胞間質(zhì)內(nèi)的分布也較少。當(dāng)心肌損傷時，釓分子會透過損傷的細(xì)胞膜和增大的細(xì)胞間隙彌散入細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間，導(dǎo)致局部釓分子濃度增高，利用CMR成像可觀察到心肌受損區(qū)域及損傷程度。

但LGE檢測手段存在一定局限性，一方面，LGE不能檢測到較輕微的心肌損傷；另一方面，由于RV室壁較薄，機體存在ARVC時（臨床標(biāo)準(zhǔn)），心肌組織易與脂肪組織混淆，LGE也不能明確檢測到心肌損傷。另外，RV和LV容積的等比例變化是LGE評估的基礎(chǔ)，在馬拉松等耐力運動中，運動員的RV和LV容積增加幅度不成比例，也限制了LGE的準(zhǔn)確性（Hanssen et al.，2011；Waterhouse et al.，2012）。因此，有研究認(rèn)為，LGE不是評估運動員RV心肌損傷的可靠手段，需要謹(jǐn)慎考慮其檢查結(jié)果（La Gerche et al.，2012；Marcus et al.，2011；Trivax et al.，2010）。

5.2 馬拉松等耐力運動引起的血清cTn升高的模式

心肌發(fā)生不可逆性損傷時，心肌胞漿內(nèi)的cTn先透過細(xì)胞膜入血，然后心肌結(jié)構(gòu)蛋白cTnT-I-C復(fù)合物脫落，釋放入血，血清cTn呈現(xiàn)2次高峰，晚期升高的血清cTn持續(xù)時間較長。如前文所述，Middleton（2008）等的研究結(jié)果表明，馬拉松運動導(dǎo)致運動員血清cTnT出現(xiàn)2次升高（運動中和運動后），運動結(jié)束后24 h，仍有5名運動員的血清cTnT沒有完全恢復(fù)，提示，馬拉松運動引起了運動員血清cTn雙相升高。另外，F(xiàn)u等（2009）研究結(jié)果也表明，90 min的運動就可以引起運動員血清cTn升高。由于大部分運動員完成半程馬拉松和馬拉松運動的時間通常超過2 h，若僅在運動后取血，可能忽略了運動中血清cTn就已經(jīng)升高的現(xiàn)象，這對證實馬拉松等耐力運動引起的血清cTn的升高模式產(chǎn)生了混淆。因此，既往研究指出的“馬拉松運動僅導(dǎo)致了血清cTn出現(xiàn)1次升高”的觀點，也需要謹(jǐn)慎考慮。

通過分析LGE檢測手段的局限性、運動引起血清cTn的升高模式和既往研究設(shè)計的特點，本研究認(rèn)為，馬拉松等耐力運動后的血清cTn升高，不一定代表心肌的可逆性損傷。有研究也認(rèn)為，運動后血清cTn的變化不只是一種生理反應(yīng)（Harper，2010）。

5.3 運動后的血清cTn可能與RV心肌結(jié)構(gòu)蛋白損傷有關(guān)

由于一次性馬拉松等耐力運動后，RV心肌損傷的程度非常輕微（Heidbuchel et al.，2012），不能區(qū)分是細(xì)胞膜損傷還是收縮結(jié)構(gòu)的損傷。但心臟功能的改變以結(jié)構(gòu)改變?yōu)榛A(chǔ)（黃麗英，2003），運動后的RV收縮功能障礙就可能涉及RV心肌收縮結(jié)構(gòu)的損傷。此外，長期馬拉松等耐力運動引起RV心肌纖維化的證據(jù)，也提示，一次性馬拉松等耐力運動后，運動員RV心肌結(jié)構(gòu)蛋白可能出現(xiàn)了輕微損傷。同時，有研究表明，一次性馬拉松等耐力運動后，運動員RV功能障礙的程度和血清cTn升高的幅度呈正相關(guān)，兩者同時受到運動強度的影響，提示，運動后的RV心肌損傷與血清cTn有很大關(guān)系（La Gerche et al.，2012；Mousavi et al.，2009；Neilan et al.，2006a）。

綜上，結(jié)合心肌可逆性損傷觀點的不確定性，本研究提出第1個觀點，一次性馬拉松等耐力運動后的血清cTn升高，可能是RV心肌結(jié)構(gòu)蛋白損傷造成的第2次升高。那么，根據(jù)既往研究結(jié)果，本研究推測，細(xì)胞膜損傷引起的血清cTn的第1次升高可能出現(xiàn)在運動中，但由于血清cTn的釋放與清除是一個動態(tài)變化過程，會受到機體神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)變化的影響，因此，不排除血清cTn的2次升高出現(xiàn)重合現(xiàn)象，也就是說可能存在胞漿cTn還沒有被完全清除，cTn復(fù)合物就已經(jīng)釋放升高的現(xiàn)象。

5.4 運動后血清cTn對RV心肌損傷的評估價值

雖然本研究認(rèn)為，馬拉松等耐力運動后的血清cTn升高，可能是RV心肌結(jié)構(gòu)蛋白損傷引起的第2次升高，但本研究并未強調(diào)這種雙相升高代表心肌的不可逆性損傷。因為，大部分血清cTn升高的運動員并不需要醫(yī)療救治，運動后24 h～14天內(nèi)，升高的血清cTn會恢復(fù)至基礎(chǔ)水平，RV功能障礙也會逐漸恢復(fù)正常，說明RV心肌結(jié)構(gòu)蛋白損傷的程度非常輕微。因此，馬拉松等耐力運動導(dǎo)致的RV心肌損傷，可能存在一個可逆性損傷和不可逆性損傷之間的灰色區(qū)域，利用臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)評價運動導(dǎo)致的RV心肌損傷性質(zhì)可能過于絕對（Hedley et al.，2017）。本研究認(rèn)為，病理性因素和運動導(dǎo)致的RV心肌損傷的cTn診斷閾值或判斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該有所區(qū)別。那么，如何通過血清cTn變化，評價運動引起的RV心肌損傷性質(zhì)，是一個值得探究的問題。

通過觀察了各研究結(jié)果，本研究發(fā)現(xiàn)，運動后升高的血清cTn從峰值水平恢復(fù)至基礎(chǔ)水平的時間差異較大（24 h～14天）。本研究考慮，除了各研究選取的采血時間點不同以外，這更可能與運動員相對運動強度不同，造成的RV心肌損傷的程度不同有關(guān)。也就是說，運動員的相對運動強度越大，RV心肌損傷越嚴(yán)重，當(dāng)運動強度明顯超過身體的承受能力時，RV心肌損傷不僅導(dǎo)致血清cTn的水平升高，而且血清cTn持續(xù)升高的時間也更長。因此，本研究在第1個觀點的基礎(chǔ)上，提出判斷運動后RV心肌損傷性質(zhì)的可能方法，即通過結(jié)合運動后血清cTn升高水平和血清cTn持續(xù)升高的時間2種因素，來判斷RV心肌損傷的性質(zhì)。根據(jù)RV心肌細(xì)胞內(nèi)cTn結(jié)構(gòu)蛋白是否完整為依據(jù)，就可能導(dǎo)致3種性質(zhì)的RV心肌損傷，引起的血清cTn變化也會呈現(xiàn)3種狀態(tài)：1）運動員的相對運動強度較小，RV心肌結(jié)構(gòu)蛋白未出現(xiàn)損傷，運動后血清cTn升高不明顯，屬于可逆性損傷；2）運動員相對運動強度較大，RV心肌結(jié)構(gòu)蛋白出現(xiàn)輕微損傷，導(dǎo)致運動后血清cTn升高幅度較大，但在血清中的持續(xù)時間較短，屬于可逆性損傷和不可逆損傷的臨界階段，保證足夠的休息時間后，RV心肌會逐漸恢復(fù)；3）當(dāng)運動員的相對運動強度過大時，RV心肌結(jié)構(gòu)蛋白損傷相對嚴(yán)重，運動后血清cTn升高幅度大、持續(xù)時間長，屬于不可逆性損傷。需要指出的是，3種性質(zhì)的心肌損傷之間，沒有明確的界限，長期的可逆性損傷也會累積造成不可逆性損傷。最后，由于馬拉松等耐力運動后連續(xù)采血取樣或跟蹤調(diào)查的研究較少，各研究設(shè)計又存在一定差異，因此，本研究僅能通過結(jié)合RV心肌損傷的證據(jù)，提出可能的判斷方法，但不能提出劃分3種心肌損傷性質(zhì)的血清cTn持續(xù)時間標(biāo)準(zhǔn)。

6 總結(jié)

本研究通過總結(jié)馬拉松等耐力運動引起的cTn釋放規(guī)律、血清cTn升高模式和RV結(jié)構(gòu)、功能的變化，分析了運動后血清cTn與RV心肌損傷的關(guān)系，提出了利用血清cTn評估RV心肌損傷性質(zhì)的可能方法。本研究認(rèn)為：1）一次性馬拉松等耐力運動后的血清cTn異常升高，可能是由于RV心肌結(jié)構(gòu)蛋白損傷所致；2）一次性馬拉松等耐力運動，可能導(dǎo)致不同性質(zhì)的RV心肌損傷，通過結(jié)合運動后血清cTn的升高水平和持續(xù)升高的時間，可以對RV心肌損傷的性質(zhì)進行評價。

7 展望

馬拉松等耐力運動后血清cTn升高的生理、病理意義，一直沒有得到明確的解釋。本研究也僅是通過分析既往研究的觀點和RV心肌損傷的證據(jù)，推論了運動后血清cTn升高的可能機制，缺乏一定的實證性，后期應(yīng)開展相應(yīng)的研究加以證實。本研究提出的判斷運動后RV心肌損傷性質(zhì)的方法，僅是一種可能依據(jù)，其真正的實踐意義需要更多的研究檢驗。雖然已有研究支持馬拉松等耐力運動導(dǎo)致的RV心肌損傷程度與運動強度相關(guān)，但運動強度、RV心肌損傷程度、臨床危害程度三者之間的劑量效應(yīng)關(guān)系還沒有明確。另外，運動引起的RV慢性重塑和ARVC的生理、病理意義，以及長期馬拉松等耐力運動與健康的關(guān)系，也需要更多的研究進一步確定。最后，為了保證運動后RV心肌損傷得以有效的恢復(fù)，是否可以通過血清cTn恢復(fù)的時間安排運動訓(xùn)練的間歇時間，也是一個有價值的議題。