項 捷，危 靜

(杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院體檢中心，浙江 杭州 310015)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以炎性滑膜炎為病理特征的自身免疫性疾病，其臨床特征以對稱性侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主，患者可表現(xiàn)出晨僵、關(guān)節(jié)受累等癥狀，且隨著疾病進(jìn)展，RA患者可出現(xiàn)心臟、腎臟、呼吸系統(tǒng)損害[1]。RA目前病因尚不明確，以40～60歲為高發(fā)年齡段，其中女性發(fā)病率是男性的2～3倍，且女性在絕經(jīng)前后RA病情活動度也存在明顯變化。有學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病可能與患者性激素相關(guān)[2]。RA本身屬于免疫介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)，其發(fā)病過程涉及復(fù)雜的免疫炎癥調(diào)控，血清炎癥因子與RA發(fā)生、發(fā)展關(guān)聯(lián)密切[3]。本研究以圍絕經(jīng)期RA患者為研究對象，通過分析其血清性激素水平與RA疾病活動度、炎癥因子的相關(guān)性，為臨床RA防治提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2018年1月至2019年6月于杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院就診或體檢的92例圍絕經(jīng)期RA患者為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合RA診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，年齡為45～55歲，伴面部潮紅、心悸、潮熱等圍絕經(jīng)期表現(xiàn)，絕經(jīng)年限<1年，配合完成相關(guān)檢查，對研究知情同意；排除標(biāo)準(zhǔn)：存在垂體瘤、甲亢、卵巢囊腫等其他影響內(nèi)分泌疾病，伴嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙，合并嚴(yán)重創(chuàng)傷、惡性腫瘤、感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病等，有子宮、卵巢手術(shù)史。將92例圍絕經(jīng)期RA患者設(shè)為RA組，平均年齡為(49.84±4.62)歲；RA病程3個月～10年，平均(3.26±0.68)年；活動期患者41例，緩解期患者51例；未停經(jīng)組54例，停經(jīng)組38例。另選取同期92例圍絕經(jīng)期健康體檢者為對照組，年齡為45～55，平均年齡為(50.28±3.16)歲，其中未停經(jīng)組59例，停經(jīng)組33例。

1.2方法

1.2.1性激素及炎癥因子的檢測

對所有納入研究的對象均于清晨7∶00至9∶30采集兩份空腹靜脈血標(biāo)本，采血量為3～4mL，均以3 000r/min離心(半徑10cm)15min，分離血清于-20℃環(huán)境下保存待測，一份用于性激素水平檢測，一份用于炎癥因子水平檢測。采用化學(xué)發(fā)光酶免疫分析法測定血清性激素[雌二醇(estradiol，E2)、睪酮(testosterone，T)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、泌乳素(prolactin，PRL)]水平，試劑盒來自美國Beckman公司，由上海恪敏生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按說明書操作；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，試劑盒由上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按說明書操作。

1.2.2 RA活動度的評分

采用28個關(guān)節(jié)疾病活動度評分(DAS28)方法[5]，計算公式為DAS28=0.56×sqrtTJC+0.28×sqrtSJC+0.7×InESR+0.14×GH，TJC表示壓痛關(guān)節(jié)數(shù)，SJC表示腫脹關(guān)節(jié)數(shù)，ESR表示紅細(xì)胞沉降率，GH表示總體健康評估；DAS28<2.6分為緩解期，≥2.6為活動期，其中2.6～3.2為低活動期，>3.2為中活動期，>5.1為高活動期。

1.3觀察指標(biāo)

①比較圍絕經(jīng)期RA患者(RA組)與對照組性血清激素水平；②比較RA患者中未停經(jīng)組與停經(jīng)組血清性激素水平、RA活動度(DAS28得分)、炎癥因子水平；③比較RA患者中活動期與緩解期血清性激素水平、炎癥因子水平；④采用Pearson相關(guān)性探究血清性激素水平與RA活動度、炎癥因子水平的相關(guān)性。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1 RA組與對照組血清性激素水平的比較

RA組血清E2水平顯著低于對照組(P<0.05)，PRL水平顯著高于對照組(P<0.05)，但兩組的血清T、FSH及LH水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 RA組與對照組血清性激素水平的比較結(jié)果Table 1 Comparison of sex hormones levels between RA group and control group

2.2未停經(jīng)組與停經(jīng)組血清性激素水平、炎癥因子水平及RA活動度的比較

在圍絕經(jīng)期RA患者中，未停經(jīng)組血清E2水平顯著高于停經(jīng)組(P<0.05)，F(xiàn)SH、LH、CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平及DAS28評分均顯著低于停經(jīng)組(均P<0.05)，見表2。

表2 未停經(jīng)組與停經(jīng)組血清性激素水平、炎癥因子水平及RA活動度的比較結(jié)果Table 2 Comparison of sex hormones levels，RA activity and inflammatory factors levels between non-menopause group and menopause group

2.3活動期組與緩解期組血清性激素水平及炎癥因子水平的比較

活動期組患者血清E2水平顯著低于緩解期組(P<0.05)，PRL水平顯著高于緩解期組(P<0.05)，CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平均顯著高于緩解期組(均P<0.05)，見表3。

2.4血清性激素水平與RA活動度及炎癥因子水平的相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson相關(guān)性分析顯示，血清E2水平與DAS28評分及CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α水平均呈負(fù)相關(guān)(均P<0.05)，PRL水平與CRP、IL-6水平均呈正相關(guān)(均P<0.05)，見表4；且DAS28評分與血清CRP、IL-6、TNF-α水平均呈正相關(guān)(r值分別為0.412、0.501、0.473，均P<0.05)。

表3 活動期組與緩解期組血清性激素水平及炎癥因子水平的比較結(jié)果Table 3 Comparison oflevels of sex hormones and inflammatory factors between RA active phase group and remission group

表4 血清性激素水平與RA活動度及炎癥因子水平的相關(guān)性分析結(jié)果(r)Table 4 Correlation between sex hormones levels and RA activity and inflammatory factors levels(r)

注：*P<0.05，**P<0.01。

3討論

RA在世界范圍內(nèi)發(fā)病率為0.15%～1.10%，且女性發(fā)病率明顯高于男性，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，多傾向認(rèn)為與遺傳、感染、內(nèi)分泌因素及免疫紊亂有關(guān)，其發(fā)生可導(dǎo)致多種臨床癥狀，嚴(yán)重降低了患者的生存質(zhì)量[6]。目前臨床對RA尚無統(tǒng)一根治方法，通常包括藥物治療、一般對癥處理和手術(shù)治療，了解與疾病活動度相關(guān)因素有利于該病的防治[7]。既往有報道指出，女性在絕經(jīng)前后最初10年內(nèi)RA發(fā)病率明顯上升，RA女性妊娠后、排卵后，關(guān)節(jié)疼痛、晨僵等癥狀可明顯改善，而產(chǎn)后癥狀又加重，且口服避孕藥或在絕經(jīng)后進(jìn)行E2替代療法均有利于病情緩解，種種跡象表明，RA發(fā)生、發(fā)展與患者性激素變化存在關(guān)聯(lián)[8]。

3.1圍絕經(jīng)期RA患者性激素水平變化分析

本研究對比圍絕經(jīng)期RA患者與圍絕經(jīng)期正常者發(fā)現(xiàn)，RA患者血清E2水平顯著低于對照組，而PRL水平顯著高于對照組，但兩組血清T、FSH及LH水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示血清E2水平下降、PRL水平上升可能與RA發(fā)病有關(guān)。E2是女性具有代表意義的雌激素，圍絕經(jīng)期女性血清E2水平顯著低于正常女性。既往有證據(jù)顯示，雌激素能抑制Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，但可刺激Th2介導(dǎo)的體液免疫[9]。李春等[10]研究發(fā)現(xiàn)，圍絕經(jīng)期女性外周血Th1細(xì)胞絕對值明顯高于正常女性，其認(rèn)為雌激素水平降低可影響Th1/Th2免疫失衡。在對RA炎性損傷免疫機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，Th1/Th2免疫失衡在RA發(fā)病中占重要地位，主要表現(xiàn)為Th1功能亢進(jìn)[11]。還有報道提示，高水平的E2可參與滑膜成纖維細(xì)胞激活，抑制H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，能促進(jìn)RA滑膜細(xì)胞增生，有利于減輕關(guān)節(jié)滑膜的損害[12]。上述證據(jù)可在一定程度上解釋E2水平對RA的影響。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)PRL在免疫調(diào)控中有重要地位，其在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性疾病等多種自身免疫性疾病中水平均上升，可能的作用機(jī)制是在人體單核細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞內(nèi)膜上均分布著PRL受體，其中PRL長型和短型受體、IL-2和IL-6等細(xì)胞因子受體細(xì)胞外區(qū)具有結(jié)構(gòu)同源性，PRL可能通過作用于IL-2、IL-6等細(xì)胞因子產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而介導(dǎo)自身免疫[13]，可在一定程度上解釋本研究中RA組患者血清PRL水平高于對照組的原因。

3.2停經(jīng)與否對RA患者性激素水平、RA活動度及炎癥因子水平的影響

本研究顯示，在圍絕經(jīng)期RA患者中，未停經(jīng)組血清E2水平顯著高于停經(jīng)組，這與停經(jīng)后卵巢功能衰退更嚴(yán)重有關(guān)；而未停經(jīng)組FSH、LH水平均顯著低于停經(jīng)組，這與E2水平降低后促性腺激素反饋性上升有關(guān)。DAS28評分是臨床常用于評價RA活動度及RA控制效果的指標(biāo)，其分值越高，意味著受累關(guān)節(jié)越多，RA活動性越高[14]。炎癥反應(yīng)是RA的重要病理過程，炎癥因子介導(dǎo)的組織損傷、軟骨破壞、滑膜炎等在RA發(fā)生及進(jìn)展中占重要地位，其中常見的炎癥因子包括CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α等。有報道指出，RA活動性與CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子均呈明顯正相關(guān)，控制炎癥因子水平有望成為RA治療的新方向[15]。本研究對比未停經(jīng)組與停經(jīng)組DAS28評分、炎癥因子水平發(fā)現(xiàn)，未停經(jīng)組DAS28評分及血清CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α水平均顯著低于停經(jīng)組，說明停經(jīng)組RA活動性更高，這可能與停經(jīng)組E2水平下降更明顯所致的Th1/Th2平衡紊亂有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)圍絕經(jīng)期女性的絕經(jīng)指數(shù)越高，血清E2、T等激素水平越低，而IL-1β、IL-18等炎癥因子水平越高[16]，一定程度上支持上述結(jié)果。

3.3圍絕經(jīng)期RA患者活動期與緩解期性激素和炎癥因子的變化及相關(guān)性分析

本研究中比較活動期組與緩解期組的性激素水平和炎癥因子水平發(fā)現(xiàn)，活動期組血清E2水平顯著低于緩解期組，PRL水平顯著高于緩解期組，且CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平均顯著高于緩解期組，提示RA活動期E2水平下降、PRL上升更明顯，機(jī)體炎癥反應(yīng)越強(qiáng)烈。經(jīng)Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，血清E2水平與CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α及DAS28評分均呈負(fù)相關(guān)，血清PRL水平與CRP、IL-6均呈正相關(guān)，且DAS28評分與血清CRP、IL-6、TNF-α水平均呈正相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了性激素與RA活動性、炎癥水平關(guān)系密切，提示在臨床上，性激素、炎癥因子調(diào)節(jié)或可成為RA治療的新方向。

綜上所述，圍絕經(jīng)期RA患者性激素尤其是血清E2、PRL等均存在明顯波動，且與患者疾病活動度、炎癥水平相關(guān)，調(diào)節(jié)患者性激素、炎癥因子水平或可為RA治療提供新思路。