黃偉燕

(諸暨市人民醫(yī)院婦科，浙江 諸暨 311800)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是常見(jiàn)的一種婦科內(nèi)分泌疾病，育齡期女性多以排卵障礙性不孕癥就診[1]。目前對(duì)于有生育要求的PCOS患者在預(yù)處理基礎(chǔ)上進(jìn)行促排卵治療?？肆_米芬是此類(lèi)患者傳統(tǒng)的一線口服促排卵藥物，但其具有弱的抗雌激素作用，從而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)受限和宮頸粘液粘稠，因此，使用克羅米芬的促排卵率為70%～80%，但妊娠率僅為30～40%[2]。此外，部分PCOS患者對(duì)克羅米芬抵抗，需要使用其他促排卵藥物以解決患者生育問(wèn)題。本文探討克羅米芬聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)對(duì)PCOS不孕癥患者效果，為臨床治療提供指導(dǎo)。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

選擇諸暨市人民醫(yī)院婦科2017年1月至2019年1月期間診治的PCOS不孕癥患者82例。PCOS診斷依據(jù)參照2003年鹿特丹會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)：①稀發(fā)排卵或無(wú)排卵；②單側(cè)或雙側(cè)卵巢含有12個(gè)或以上，直徑為2～9mm的卵泡，和(或)卵巢體積>10cm3；③有高雄激素血癥的臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)。此3項(xiàng)中符合①②或①③者，并除外其他可能引起高雄激素和排卵異常的疾病，則可診斷為PCOS[3]。不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：有正常性生活，無(wú)兩地分居，并且未采取避孕1年未妊娠者?；颊咻斅压茉煊皺z查證實(shí)輸卵管通暢，男方精液無(wú)異常，排除免疫及感染因素。所有研究對(duì)象均詳細(xì)記錄年齡、身高、體重、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、腰圍、臀圍、腰臀比例(waist-to-hip ratio，WHR)、基礎(chǔ)性激素水平、不孕年限等臨床資料。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將入選的研究對(duì)象隨機(jī)分為對(duì)照組(41例)與觀察組(41例)?；A(chǔ)性激素由本院檢驗(yàn)科檢查，包括卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、催乳素(prolactin，PRL)、雌二醇(estradiol，E2)、孕酮(progesterone，P)、睪酮(testosterone，T)。所有患者均知情同意本研究，并簽署知情同意書(shū)。

1.2方法

患者在促排卵治療前先進(jìn)行基礎(chǔ)治療3～6個(gè)月，包括生活方式調(diào)整、體重控制、炔雌醇環(huán)丙孕酮片降雄激素及鹽酸二甲雙胍片改善胰島素抵抗等。對(duì)照組于月經(jīng)周期第5～9天口服克羅米芬，50mg/日。觀察組與對(duì)照組聯(lián)合HMG促排卵，克羅米芬使用5日后經(jīng)陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜情況，根據(jù)卵泡生長(zhǎng)情況給予HMG 75IU/d肌肉注射，并結(jié)合卵泡直徑調(diào)整劑量，卵泡成熟后(平均直徑≥18mm)一次性肌肉注射人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)誘導(dǎo)排卵，根據(jù)成熟卵泡數(shù)目決定hCG用量，雙側(cè)卵巢內(nèi)僅1個(gè)成熟卵泡時(shí)用10 000IU，2個(gè)成熟卵泡時(shí)用8 000 IU。如促排卵中雙側(cè)卵巢內(nèi)成熟卵泡數(shù)≥3個(gè)則使用醋酸曲普瑞林0.2mg皮下注射誘導(dǎo)排卵，指導(dǎo)患者同房。排卵后72h開(kāi)始黃體支持治療，方案為口服地屈孕酮片，直至月經(jīng)來(lái)潮或妊娠，若妊娠后則繼續(xù)黃體支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察本次促排卵周期相關(guān)指標(biāo)，包括:①排卵情況：排卵日、優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)目、優(yōu)勢(shì)卵泡平均直徑、排卵數(shù)；②成功排卵征象包括：優(yōu)勢(shì)卵泡形態(tài)皺縮或消失，子宮直腸陷凹有液性暗區(qū)；③hCG日子宮內(nèi)膜厚度；④異常情況：未破裂卵泡黃素化綜合征(luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS)及卵巢過(guò)度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)發(fā)生率；④妊娠情況：生化妊娠和臨床妊娠。生化妊娠檢測(cè)為排卵后14日查血hCG。臨床妊娠檢測(cè)為排卵后4周超聲檢查是否有孕囊、胚芽或原始心管搏動(dòng)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組患者一般臨床資料比較

兩組患者年齡、BMI、WHR、不孕年限、各項(xiàng)基礎(chǔ)性激素水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2兩組患者促排卵、子宮內(nèi)膜及妊娠情況比較

兩組患者中無(wú)OHSS發(fā)生。觀察組優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)、hCG子宮內(nèi)膜厚度、排卵數(shù)均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。觀察組排卵率、生化妊娠率和臨床妊娠率分別為70.73%、43.90%、36.59%，顯著高于對(duì)照組的48.78%、19.51%、12.20%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。兩組患者卵泡成熟日、優(yōu)勢(shì)卵泡平均直徑比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，LUFS發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the two groups

表2 兩組患者促排卵、子宮內(nèi)膜及妊娠情況比較Table 2 Comparison of ovulation induction，endometrium and pregnancy rate between the two groups

3討論

3.1多囊卵巢綜合征對(duì)女性健康的影響

PCOS是影響女性一生健康的婦科內(nèi)分泌代謝疾病，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、高雄激素血癥、肥胖、高胰島素血癥、胰島素抵抗和卵巢多囊樣改變等。流行病學(xué)調(diào)查顯示，該病發(fā)生與種族、環(huán)境、生活方式、遺傳等因素有關(guān)，發(fā)病率為5%～10%[4]。除月經(jīng)紊亂之外，育齡期女性50%～70%的PCOS患者以不孕癥為主訴就診[5]。此外，PCOS還可增加2型糖尿病、高血壓、子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)[6]。目前該病治療方案主要是對(duì)癥治療，并對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期健康管理，預(yù)防慢性疾病的發(fā)生。PCOS患者的卵泡發(fā)育異常表現(xiàn)為早期卵泡生長(zhǎng)過(guò)多，但其生長(zhǎng)受到抑制，不發(fā)生優(yōu)勢(shì)卵泡的選擇和排卵，大量小竇狀卵泡發(fā)育停滯甚至閉鎖。2018年《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》制定的標(biāo)準(zhǔn)指出解決此類(lèi)患者的生育問(wèn)題應(yīng)首先進(jìn)行預(yù)處理，包括調(diào)整生活方式、改善高雄激素及糖脂代謝紊亂，之后進(jìn)行監(jiān)測(cè)排卵及不孕癥的三線治療流程[7]。

3.2克羅米芬聯(lián)合尿促性素對(duì)多囊卵巢綜合征促排卵的療效

育齡期有生育要求的PCOS患者需要在改善高雄激素和胰島素抵抗的基礎(chǔ)上促排卵治療，克羅米芬是此類(lèi)患者傳統(tǒng)的促排卵一線藥物，其在結(jié)構(gòu)上與雌激素相似，可與雌激素受體(estrogen receptor，ER)結(jié)合，解除雌激素對(duì)下丘腦-垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔茫勾贵w促性腺激素(gonadotropin，Gn)分泌增多，促使卵泡生長(zhǎng)發(fā)育。然而，由于該藥物半衰期長(zhǎng)，且具有抗雌激素作用，故對(duì)宮頸黏液及子宮內(nèi)膜有一定不良影響。研究發(fā)現(xiàn)，克羅米芬的抗雌激素樣作用使得其排卵率雖高，但妊娠率卻低[8]。此外，部分PCOS患者對(duì)克羅米芬抵抗而無(wú)排卵，因此，需要聯(lián)合其他藥物進(jìn)行促排卵治療以解決患者生育問(wèn)題。注射用HMG為FSH類(lèi)藥物，內(nèi)含1:1FSH與LH，F(xiàn)SH可刺激卵泡發(fā)育、成熟、分泌雌激素，LH可刺激黃體發(fā)育和排卵，同時(shí)增強(qiáng)優(yōu)勢(shì)卵泡選擇，減少卵泡數(shù)。在克羅米芬基礎(chǔ)上加用HMG，可減少因單獨(dú)使用HMG引起的大量卵泡啟動(dòng)，同時(shí)降低該藥物劑量。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)、排卵數(shù)均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，且觀察組排卵率、生化妊娠率和臨床妊娠率分別為70.73%、43.90%、36.59%，顯著高于對(duì)照組的48.78%、19.51%、12.20%(P<0.05)，提示克羅米芬聯(lián)合尿促性素可顯著增加PCOS患者的促排卵效果和妊娠率?？肆_米芬可占據(jù)子宮內(nèi)膜的ER，使ER數(shù)目減少，拮抗雌激素對(duì)子宮內(nèi)膜發(fā)揮的作用，如影響子宮內(nèi)膜發(fā)育，進(jìn)一步抑制內(nèi)膜增生和蛻膜化。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)觀察組hCG子宮內(nèi)膜厚度顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明克羅米芬聯(lián)合尿促性素可改善患者子宮內(nèi)膜容受性，有利于胚胎著床，進(jìn)而提高妊娠率，這與國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究結(jié)果相似。此外，吳美娟等[9]比較了PCOS患者單用克羅米芬、克羅米芬聯(lián)合尿促性素促排卵的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組排卵率和妊娠率分別為54.32 %、20.51 %，均顯著高于單用克羅米芬組的25.58 %和10.6 %，這與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，克羅米芬聯(lián)合尿促性素治療PCOS排卵障礙性不孕癥可提高排卵率、子宮內(nèi)膜厚度和妊娠率，特別是對(duì)克羅米芬抵抗的患者有臨床意義。