成海英，成小燕，羅 辰，譚小軍，彭婀娜，許 慧，黃向紅

(湘潭市中心醫(yī)院，湖南 湘潭 411100)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)與甲狀腺疾病均是育齡期女性常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝疾病。近年有研究報(bào)道，PCOS患者亞臨床甲狀腺功能減退(subclinical hypothyroidism，SCH，簡(jiǎn)稱亞臨床甲減)、自身免疫性甲狀腺炎(autoimmune thyroiditis，AIT)的患病率均明顯高于正常對(duì)照人群[1]。PCOS是無(wú)排卵性不孕的常見(jiàn)原因，促排卵是主要的治療手段，而臨床上有部分患者促排卵效果欠佳。有研究顯示，使用左甲狀腺素片治療亞臨床甲減的不孕患者，對(duì)其妊娠及結(jié)局均有較好的效果[2-3]。然而目前尚無(wú)研究探討關(guān)于PCOS患者合并亞臨床甲減時(shí)，使用左甲狀腺素片對(duì)促排卵治療的影響。本研究將對(duì)上述問(wèn)題進(jìn)一步探討，有助于PCOS不孕患者的治療。

1研究對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2016年1月至2018年12月就診于湘潭市中心醫(yī)院的PCOS不孕患者共146例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～40歲，F(xiàn)T3、FT4水平均正常，輸卵管造影顯示雙側(cè)輸卵管通暢的PCOS患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥28kg/m2；子宮畸形、宮腔粘連、子宮內(nèi)膜異位癥者；男方中度及以上少弱畸精癥；近3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)來(lái)曲唑(letrozole，LE)、克羅米芬(clomiphene citrate，CC)、尿促性素(urinary gonadotropin，HMG)等促排卵藥物及其他影響甲狀腺功能的藥物。

根據(jù)促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平是否升高將患者分為3組：TSH升高干預(yù)組、TSH升高未干預(yù)組和TSH正常對(duì)照組。其中TSH升高干預(yù)組共42例，為TSH≥4.20～<10.00μIU/mL，給予左甲狀腺素片(優(yōu)甲樂(lè)，50μg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)J20160065)50～100μg，半個(gè)月后復(fù)查甲狀腺功能，根據(jù)復(fù)查結(jié)果調(diào)整左甲狀腺素片的用量，直到TSH水平控制在0.42～2.50μIU/mL之間才開(kāi)始促排卵。TSH升高未干預(yù)組共41例,TSH≥4.20～<10.00μIU/mL，暫不給予左甲狀腺素片治療，若患者促排卵后妊娠則立即加用左甲狀腺素片，根據(jù)TSH水平調(diào)整劑量。TSH正常對(duì)照組共63例,TSH>0.27～<4.20μIU/mL。本研究?jī)?nèi)容已通過(guò)湘潭市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查，且所有患者自愿簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1 PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)

①稀發(fā)性排卵或無(wú)排卵；②高雄激素的臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥；③卵巢多囊性改變，即一側(cè)或雙側(cè)卵巢直徑2～9mm，卵泡數(shù)目≥12個(gè)，和(或)卵巢體積≥10mL。上述3項(xiàng)中符合任意兩項(xiàng)，并排除先天性腎上腺皮質(zhì)增生、Cushing綜合征及其他分泌雄激素的腫瘤等其他引起高雄激素的病因。

1.2.2基礎(chǔ)激素水平和甲狀腺抗體水平測(cè)定

所有研究對(duì)象于月經(jīng)(閉經(jīng)患者用黃體酮撤血后)第2～4天清晨空腹采集肘靜脈血測(cè)定基礎(chǔ)激素水平，黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、睪酮(T)、催乳素(PRL)使用化學(xué)發(fā)光分析儀測(cè)定，購(gòu)自美國(guó)雅培公司。胰島素(INS)水平、甲狀腺功能測(cè)定：清晨空腹采集肘靜脈血，血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)、TSH使用化學(xué)發(fā)光分析儀測(cè)定，購(gòu)自美國(guó)雅培公司。甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)采用全自動(dòng)免疫分析儀檢測(cè)，購(gòu)自德國(guó)羅氏公司。正常參考值：FT3 1.80～4.60pg/mL，F(xiàn)T4 0.93～1.70ng/dL，TSH 0.27～4.20μIU/mL，TPOAb 0～34IU/mL，TgAb 0～115IU/mL。

1.2.3促排前預(yù)處理

BMI水平≥24kg/m2的患者建議減輕體重10%～20%后再進(jìn)入促排卵周期。高胰島素血癥患者使用二甲雙胍片(格華止，0.5g/片，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20023370)治療輔助低糖低脂飲食控制胰島素水平至正常范圍。高泌乳素血癥患者使用溴隱亭(佰莫亭，2.5mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20110116)治療泌乳素水平降至23.80pg/mL內(nèi)方可進(jìn)行促排卵。月經(jīng)周期的第3～5天抽血測(cè)定性激素，若LH/FSH>2則使用炔雌醇環(huán)丙孕酮片(達(dá)英-35，拜耳，德國(guó))治療，當(dāng)月經(jīng)第3～5天復(fù)查的LH/FSH≤2時(shí)開(kāi)始促排卵。

1.2.4促排卵方法

使用來(lái)曲唑(夫瑞，2.5mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20093059)2.5mg/日，連服5天。根據(jù)卵泡的生長(zhǎng)速度決定是否聯(lián)合使用HMG(75U/支，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H10940097)。至少有1個(gè)卵泡直徑達(dá)到18～20mm時(shí)，結(jié)合當(dāng)日血激素水平，給予肌注人絨毛膜促性腺激素(hCG，2 000IU/支，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H34023587) 10 000IU誘導(dǎo)排卵。如有3個(gè)以上直徑≥14mm的卵泡則取消本周期。如果使用促排卵藥20天后卵泡仍無(wú)反應(yīng)者則建議放棄本促排周期。

1.2.5陰道超聲監(jiān)測(cè)排卵

用開(kāi)立S40超聲檢查儀，于月經(jīng)周期的第3～5天B超觀察基礎(chǔ)竇卵泡的數(shù)目及大小，若卵泡直徑≥12mm則每?jī)商霣超監(jiān)測(cè)1次，每天留晨尿測(cè)LH試紙；卵泡直徑≥14mm時(shí)，每日B超監(jiān)測(cè)，早、中、晚3次測(cè)尿LH試紙；卵泡直徑≥16mm時(shí)，每日B超監(jiān)測(cè)并測(cè)定血LH、E2、P。

1.2.6妊娠判定

排卵后14天查血hCG確定是否妊娠，排卵后28天行陰道超聲檢查，有孕囊者診斷為臨床妊娠。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1一般資料比較

促排卵治療PCOS患者共146例，其中血清TSH>2.5μIU/mL共83例，TSH升高干預(yù)組共42例，年齡22～38歲；TSH升高未干預(yù)組共41例，年齡22～40歲。血TSH≤2.5μIU/mL(TSH正常對(duì)照組)共63例，年齡21～39歲。3組患者年齡、BMI、不孕年限、平均竇卵泡數(shù)、基礎(chǔ)性激素水平、空腹胰島素水平、FT3水平、FT4水平組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表1。TSH升高干預(yù)組和TSH升高未干預(yù)組的TSH水平明顯高于TSH正常對(duì)照組(F=154.51，P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 各組一般資料比較Table 1 Comparison of general information for each

注：*平均竇卵泡數(shù)=(左側(cè)竇卵泡數(shù)+右側(cè)竇卵泡數(shù))/2。

表2 各組甲狀腺功能比較Table 2 Comparison of thyroid function for each

2.2促排卵治療后促排效果和妊娠結(jié)局

TSH升高干預(yù)組共促排卵治療54個(gè)周期，TSH升高未干預(yù)組共治療50個(gè)周期，TSH正常對(duì)照組共治療78個(gè)周期；3組的優(yōu)勢(shì)卵泡個(gè)數(shù)、多卵泡發(fā)育取消率、排卵率、優(yōu)勢(shì)卵泡平均E2值、hCG日子宮內(nèi)膜厚度、黃體中期P值、臨床妊娠率、早期流產(chǎn)率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；TSH升高未干預(yù)組的總Gn用量明顯高于TSH升高干預(yù)組、TSH正常對(duì)照組，3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=8.09，P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 促排卵治療后的各項(xiàng)指標(biāo)比較Table3 Comparison of indicators after ovulation induction

注：①TSH升高干預(yù)組(n=42);②TSH升高未干預(yù)組(n=41);③TSH正常對(duì)照組(n=63)。

3討論

亞臨床甲減是甲狀腺疾病中的一種類型，患者沒(méi)有明顯的甲減癥狀和體征，診斷主要依靠血清學(xué)的檢查，即TSH高于正常，但血清FT4在正常范圍。甲狀腺功能異?？梢鹨幌盗猩诚到y(tǒng)疾病，包括月經(jīng)紊亂、不孕與妊娠并發(fā)癥等[4]。

3.1 PCOS合并亞臨床甲減患者促排卵治療的分析

對(duì)于PCOS患者的排卵性障礙性不孕，目前來(lái)曲唑(LE)是臨床常用的促排卵藥物。它是第三代芳香化酶抑制劑，可通過(guò)降低雌激素水平，解除雌激素對(duì)下丘腦的負(fù)反饋?zhàn)饔?，增加?nèi)源性的促性腺激素的分泌，促進(jìn)卵泡的發(fā)育；同時(shí)可避免部分患者出現(xiàn)克羅米芬(CC)抵抗，可有效提高排卵率[5]。然而在實(shí)際臨床工作中，仍有小部分患者對(duì)LE的促排卵治療無(wú)反應(yīng)，盡管可以在治療周期的后期加用HMG，但這部分患者可能對(duì)小劑量的HMG無(wú)反應(yīng)，而加大劑量的HMG可能增加卵巢過(guò)度刺激和多胎妊娠等風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于這類PCOS患者，臨床上常常期望通過(guò)控制患者的BMI、改善胰島素抵抗等預(yù)處理來(lái)提高前期促排的反應(yīng)性，避免后期加用大劑量HMG導(dǎo)致的卵巢過(guò)度反應(yīng)。而對(duì)于合并亞臨床甲減的患者，及時(shí)加用甲狀腺素片治療是否能提高患者促排治療的反應(yīng)性和成功率呢？

我們的研究中，3組PCOS患者的基礎(chǔ)BMI、泌乳素、雄激素及胰島素水平均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，本研究排除BMI≥28kg/m2患者，且高雄激素、高泌乳素、高胰島素水平患者均使用藥物先預(yù)處理后再進(jìn)入促排，避免因PCOS患者常伴有的肥胖、高泌乳素、高雄激素及高胰島素水平對(duì)研究結(jié)果造成的干擾。我們的研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)左甲狀腺素片治療后，TSH升高干預(yù)組患者促排卵時(shí)使用Gn總量明顯少于TSH升高未干預(yù)組，提示左甲狀腺素片的干預(yù)可能在一定程度上對(duì)促進(jìn)亞臨床甲減患者卵泡的生長(zhǎng)，減少PCOS合并甲減患者促排卵時(shí)所需要的藥物劑量有作用。

早期已有研究對(duì)PCOS與甲狀腺功能減退的關(guān)系進(jìn)行探討。一些研究發(fā)現(xiàn)，肥胖、胰島素抵抗增加、瘦素升高及自身免疫紊亂似乎在連接這兩種疾病相互影響的復(fù)雜機(jī)制中起作用[6-7]。而近期有研究更深入地從分子生物學(xué)水平對(duì)PCOS與自身免疫性甲狀腺炎(AIT)的關(guān)系進(jìn)行分析，Kowalczyk等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者AIT發(fā)病率是年齡匹配的TSH正常對(duì)照組的3倍，推測(cè)可能是由于PCOS和AIT的某些共同的免疫因素及遺傳因素相互作用的原因。在PCOS和AIT患者中檢測(cè)到共同的3個(gè)多態(tài)基因，分別是調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子b(TGF-b)活性和調(diào)節(jié)T細(xì)胞水平的纖維蛋白3(FBN-3)基因、促性腺激素釋放激素受體(GnRHR)基因和代表雌二醇羥基化的CYP1B1基因。

3.2 PCOS合并亞臨床甲減患者促排卵的妊娠結(jié)局分析

有一些研究報(bào)道顯示，亞臨床甲減患者經(jīng)過(guò)治療后能明顯改善妊娠結(jié)局。如Priya等[9]研究報(bào)道，95例亞臨床甲減不孕患者(TSH>4.6μIU/mL)接受甲狀腺素治療后(25～150μg)，33.3%的亞臨床甲減婦女在治療后6周至2年內(nèi)成功懷孕，平均受孕時(shí)間為(14.56±4.83)個(gè)月。Rao等[10]研究發(fā)現(xiàn)，行體外授精-胚胎移植(IVF-ET)的亞臨床甲減不孕患者經(jīng)左甲狀腺素片治療后，流產(chǎn)率明顯低于TSH升高未干預(yù)組。另外Maraka等[11]研究報(bào)道，妊娠期亞臨床甲減患者使用左甲狀腺片治療后，可明顯減少不良妊娠結(jié)局，流產(chǎn)率、低出生體重兒率及5分鐘Apgar評(píng)分≤7分的新生兒發(fā)生率均明顯下降。

本研究結(jié)果中TSH升高干預(yù)組的臨床妊娠率高于TSH升高未干預(yù)組，早期流產(chǎn)率低于TSH升高未干預(yù)組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與一些文獻(xiàn)報(bào)道不相符[10-11]?？紤]是由于本研究所收集的樣本量偏小，亞臨床甲減患者的血清TSH水平絕大部分集中在4.2～6.0mIU/L之間，可能研究對(duì)象的亞臨床甲減的程度較輕，影響觀察左甲狀腺素片干預(yù)治療后對(duì)臨床結(jié)局的影響。因此還需要更多大樣本的試驗(yàn)對(duì)此結(jié)果加以驗(yàn)證。