吳 凡，湯衛(wèi)紅，葉 姍，潘 煒

(杭州市兒童醫(yī)院內(nèi)三科，浙江 杭州 310014)

川崎病(Kawasaki disease，KD)，也就是皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征(mucocutaneous lymphnode syndrome，MCLS)，是一種以全身血管炎為主要病變的急性發(fā)熱出疹性小兒疾病。冠狀動脈病變(coronary artery lesions，CAL)是川崎病的主要并發(fā)癥，包括冠脈擴(kuò)張、冠脈瘤等，是兒童期后天性心臟病的主要病因之一[1]。有研究顯示，川崎病并發(fā)CAL的患兒，其成年后發(fā)生早發(fā)心血管不良事件的危險性更高[2]。目前尚無可靠確切的實驗室指標(biāo)用于診斷川崎病及其繼發(fā)的CAL。

胱抑素C(Cystatin C，CysC)是一種堿性小分子蛋白質(zhì)，原尿中的CysC幾乎全部被近曲小管重吸收并分解，并不進(jìn)入血液循環(huán)；同時其分泌量較為恒定，濃度不受飲食、身高、體重等影響，干擾因素較少，是反映腎小球濾過功能的可靠指標(biāo)。CysC也是兒童腎小球濾過率評估的首選篩選指標(biāo)[3]，故其在臨床中多被用于評估腎功能。但近年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)其與川崎病合并CAL有關(guān)[4]。本研究回顧性分析川崎病患兒的臨床資料，探討血清CysC水平和川崎病急性期合并CAL的關(guān)系，判斷CysC是否可以作為預(yù)測川崎病并發(fā)CAL的標(biāo)志物，進(jìn)而對臨床評估川崎病及其預(yù)后提供幫助。

1研究對象與方法

1.1研究對象

收集杭州市兒童醫(yī)院2017年1月至2019年6月期間發(fā)病<1周且因川崎病收治住院的235例患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合川崎病(包括不完全川崎病)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②應(yīng)用靜脈注射丙種球蛋白(intravenous immunoglobin，IVIG)、阿司匹林等藥物前已經(jīng)完善超聲心動圖檢查并評估冠狀動脈病情；③年齡<5歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①各種明確原因所致的肝腎功能損害、貧血、低白蛋白血癥、營養(yǎng)不良等；②發(fā)病近半年內(nèi)曾使用人血蛋白提取物類藥物、激素類藥物或各種影響肝膽代謝的藥物；③有重要器官及內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)疾病史者；④早產(chǎn)兒。本研究已取得患兒監(jiān)護(hù)人知情同意。

1.2方法

收集川崎病患兒應(yīng)用IVIG及阿司匹林治療前的實驗室檢查數(shù)據(jù)：血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、常規(guī)血生化檢查、血清CysC，如有多次測定取其最高值。所有入組患兒均根據(jù)身長/身高(H)、體重(Wt)，計算體表面積(body surface area，BSA)，記錄患兒超聲心動圖檢查結(jié)果，包括左冠狀動脈(left coronary artery，LCA)、右冠狀動脈(right coronary artery，RCA)、左前降支(left anterior descending，LAD)的動脈內(nèi)徑，計算經(jīng)BSA校正的Z值，評估冠狀動脈病情。根據(jù)冠狀動脈有無病變，將患兒分為CAL組(n=114)和無CAL組(n=121)。

1.3評價標(biāo)準(zhǔn)

CAL：左冠狀動脈前降支或左冠狀動脈主干或右冠狀動脈內(nèi)徑Z值≥2；或初始Z值<2，隨訪中Z值下降幅度≥1，Z值計算標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[6]。低白蛋白血癥：血漿白蛋白<35g/L。貧血：外周血血紅蛋白1～4月齡<90g/L，>4～6月齡<100g/L，>6月齡～6歲<110g/L，>6～14歲<120g/L。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組臨床特征比較

CAL組患兒共114例，其中男性91例，占79.8%，女性23例，占20.2%；<2歲患兒79例，占69.3%，2～<5歲患兒35例，占30.70%。無CAL組患兒共121例，其中男性40例，占33.1%，女性81例，占66.9%；<2歲患兒49例，占40.5%，2～<5歲患兒72例，占59.5%。CAL組中男性、<2歲、合并貧血、合并低白蛋白血癥的患兒比例，以及白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、CRP、CysC水平均較無CAL組高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，而ESR水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 CAL的影響因素分析

以CAL作為因變量，將表1中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，男性、血小板計數(shù)、CysC是川崎病患兒急性期發(fā)生CAL的獨立危險因素(均P<0.05)；而年齡<2歲、白細(xì)胞計數(shù)、合并貧血、合并低白蛋白血癥、CRP與發(fā)生CAL無顯著的相關(guān)性(均P>0.05)，見表2。

表1 CAL組與無CAL組臨床特征比較Table 1 Comparison of clinical characteristics between CAL group and n-CAL

注：*表示M(P25～P75)。

表2 川崎病急性期合并CAL的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of CAL in acute stage of Kawasaki disease with coronary artery disease

2.3 CysC水平對是否發(fā)生冠脈病變的預(yù)測分析

ROC曲線顯示CysC水平曲線下面積為0.861(95%CI：0.818～0.904)。當(dāng)CysC水平預(yù)測界值為0.95mg/L時，獲得最大約登指數(shù)為0.58，其敏感度為64.6%，特異度為93.4%，見圖1。

圖1 CysC水平預(yù)測川崎病急性期發(fā)生CAL的ROC曲線Fig.1 The ROC curve of CysC level predicting the occurrence of CAL in the acute stage of Kawasaki disease

3討論

3.1 CysC升高與血管炎性反應(yīng)

CysC作為評估腎功能的經(jīng)典指標(biāo)，有研究發(fā)現(xiàn)其在血管病炎癥反應(yīng)及局部病變中亦扮演著重要角色，血清CysC水平可以反映急性冠脈綜合征患者血管病變的嚴(yán)重程度，而且較高的CysC水平對血管病變的嚴(yán)重程度具有預(yù)測價值[7]。半胱氨酸組織蛋白酶(cysteinyl cathepsins，Cats)是參與破壞動脈管壁結(jié)構(gòu)的組織蛋白酶，而CysC的主要作用是抑制Cats的分泌，血管炎癥反應(yīng)可刺激心肌細(xì)胞產(chǎn)生Cats，CysC便會代償性生成增多。此外，血管壁局部病變過程中平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cells，SMC)也可移入內(nèi)膜、局部增殖，破壞原有彈力纖維結(jié)構(gòu)，同時產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子，可直接刺激誘導(dǎo)CysC生成增多。川崎病的主要病理改變?yōu)槿硇匝苎祝钜桌奂肮跔顒用}，發(fā)生過病變的冠狀動脈局部血管壁結(jié)構(gòu)受到破壞，遠(yuǎn)期會出現(xiàn)血管彈性降低、功能減弱，隨著年齡增長，可能出現(xiàn)冠脈狹窄、內(nèi)膜鈣化，甚至發(fā)生急性冠脈綜合征等嚴(yán)重冠心病表現(xiàn)[8]。多位學(xué)者認(rèn)為CysC水平升高與多種心血管疾病的不良結(jié)局有關(guān)，包括周圍血管病、主動脈瘤、冠心病、心力衰竭等[9-11]。

3.2 CysC在川崎病急性期合并CAL的預(yù)測價值

本研究發(fā)現(xiàn)CysC水平在川崎病急性期發(fā)生CAL的患兒中顯著高于無CAL的患兒(P<0.01)，考慮到川崎病復(fù)雜的病理生理機(jī)制，發(fā)生CAL的其他常見危險因素也被納入研究，結(jié)果顯示CAL組與無CAL組男性、<2歲、合并貧血、合并低白蛋白血癥的患兒比例及血小板計數(shù)、CRP比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)，這與謝添[12]的研究結(jié)果基本一致。而ESR在兩組間比較差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，可能與川崎病發(fā)病早期炎癥反應(yīng)相關(guān)代謝產(chǎn)物分泌水平尚未穩(wěn)定、影響因素較多、診斷特異性低有關(guān)。Logistic回歸分析提示CysC水平與男性、血小板計數(shù)皆為預(yù)測川崎病并發(fā)CAL的獨立危險因素(P<0.05)，說明CysC可作為預(yù)測川崎病并發(fā)CAL的指標(biāo)，其原因可能是病理情況下，尤其是川崎病急性期時炎癥性細(xì)胞因子如白介素-1(interleukin-1，IL-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)分泌增多，CysC產(chǎn)生增多，進(jìn)而對心肌細(xì)胞分泌的組織蛋白酶活性起調(diào)節(jié)作用。Gupta-Malhotra等于2003年的研究比較了川崎病急性期患兒與先天性心臟病經(jīng)術(shù)前評估健康患兒的CysC水平，發(fā)現(xiàn)川崎病急性期患兒的CysC水平更高，但該項研究未對川崎病患兒是否合并CAL進(jìn)行評估。姜毅等[13]研究認(rèn)為合并CAL患兒的CysC水平較未發(fā)生CAL患兒更低，這一差異在川崎病急性期、亞急性期有統(tǒng)計學(xué)意義，在恢復(fù)期并無統(tǒng)計學(xué)意義，其結(jié)果可能與該研究中入組患兒樣本量少、年齡跨度大，是否學(xué)齡期兒童CysC分泌量更穩(wěn)定、受干擾因素更少，IVIG是否含有外源性類CysC樣作用的物質(zhì)等問題有關(guān)。為更好地評價CysC的預(yù)測價值，本研究進(jìn)一步對血清CysC水平的診斷效率進(jìn)行分析，ROC曲線顯示當(dāng)CysC界值為0.95mg/L時，敏感度為64.6%，特異度為93.4%，有較高的預(yù)測價值。說明臨床上川崎病急性期患兒血清CysC水平高于0.95mg/L時，并發(fā)CAL的可能性較大，應(yīng)采取更積極的治療及預(yù)防措施，改善川崎病患兒遠(yuǎn)期預(yù)后，亦對患兒青壯年期心血管不良事件的一級預(yù)防有積極意義。

血清CysC水平的測定相對簡易、經(jīng)濟(jì)、快速，是較為理想的臨床標(biāo)志物，對預(yù)測尚未使用IVIG的急性期川崎病患兒是否發(fā)生CAL有一定價值。但本研究為單中心臨床研究，未能對患兒進(jìn)行CysC的動態(tài)監(jiān)測，缺乏使用IVIG、阿司匹林等治療后的相關(guān)隨訪資料，還需進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)研究，以明確CysC水平對于川崎病患兒預(yù)后的預(yù)測意義。