謝 榮，仲照東，韓 丹，李 珍，朱小瑛，夏寧余，程范軍

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院血液科，武漢 430022

2019年12月以來，湖北省武漢市發(fā)現(xiàn)新型病毒性肺炎病例，2020年1月3日分離出新型冠狀病毒并完成基因測序。2020年2月11日，世界衛(wèi)生組織(WHO)將其命名為2019冠狀病毒病(corona virus disease 2019，COVID-19)，同日，世界病毒學會將該病毒命名為SARS-CoV-2[1]。新型冠狀病毒與SARS-CoV為同一種屬，其傳染力極強，呈聚集性及醫(yī)院內爆發(fā)流行[2]，嚴重者可導致急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)及多器官功能衰竭(MODS)甚至死亡[3]。COVID-19患者常表現(xiàn)有血液系統(tǒng)異常，主要表現(xiàn)為白細胞減少，淋巴細胞減少，凝血功能異常等。為了探討COVID-19患者外周血液學指標的變化特征，我們回顧性分析了已發(fā)表的相關文獻，開展了本項研究。

1 資料與方法

通過研讀已發(fā)表的相關文章[4-16]收集整理影像學檢查和RT-PCR診斷的SARS-CoV-2感染患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查等資料，總結COVID-19患者外周血液學指標的變化特征。納入本文統(tǒng)計的病例共623例。觀察分析的實驗室檢查指標主要包括：白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血紅蛋白含量、D-二聚體含量、凝血酶原時間等。

2 結果

納入研究的COVID-19患者血液系統(tǒng)異常表現(xiàn)見表1。

表1 COVID-19患者血液系統(tǒng)異常表現(xiàn)[例(%)]Table 1 The peripheral blood changes of COVID-19 patients[n(%)]

研究發(fā)現(xiàn)，623例患者中白細胞減少(<4×109/L)者占23.25%(95%CI：13.31%～32.78%)，白細胞升高(>10×109/L)者占18.86%(95%CI：12.24%～25.09%)，中性粒細胞增多(>6.3×109/L)者占38.38%。隨著病情的進展，部分重癥患者出現(xiàn)白細胞、中性粒細胞計數(shù)升高，死亡患者的白細胞計數(shù)和中性粒細胞計數(shù)高于存活者，且在疾病進展過程中持續(xù)升高，直至死亡[4]。這種現(xiàn)象一方面可能與病毒入侵引起的細胞因子風暴有關，另一方面，激素的使用也可導致白細胞升高，還需考慮合并其他微生物感染的可能性[5]。

本研究中，淋巴細胞減少(<1×109/L)者占55.98%(95%CI：39.00%～72.97%)，嗜酸性粒細胞減少(<0.02×109/L)者占52.9%。且隨著病情進展，淋巴細胞計數(shù)持續(xù)下降，死亡患者出現(xiàn)更嚴重的淋巴細胞減少[4]。COVID-19患者血液系統(tǒng)實驗室檢查主要表現(xiàn)為淋巴細胞減少，這可能意味著COVID-19主要靶向殺傷淋巴細胞，尤其是T淋巴細胞，和SARS-COV相似[5]。值得注意的是，有研究發(fā)現(xiàn)，重癥患者和非重癥患者入院后外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)絕對值與淋巴細胞計數(shù)絕對值呈正相關，但是重癥和非重癥患者嗜酸性粒細胞計數(shù)下降的比例無顯著差異[6]。

研究中32.08%患者的D-二聚體升高(>0.5 mg/L)，31.51%患者凝血酶原時間延長(>13 s)，30.30%患者縮短(<10 s)。在病情進展過程中，D-二聚體持續(xù)升高，重癥或危重癥患者D-二聚體水平遠高于輕癥患者[4，6]。凝血功能激活可能與持續(xù)炎癥反應有關。

血小板減少(<100×109/L)的患者占33.29%，45.95%患者出現(xiàn)貧血(血紅蛋白<100 g/L)。盡管由病毒感染引發(fā)的自身免疫抗體或免疫復合物的形成和釋放可能在導致血小板減少中發(fā)揮重要作用，但也可能直接感染造血干/祖細胞、巨核細胞和血小板，誘導其生長抑制和凋亡。

3 討論

SARS-CoV-2屬于β屬的冠狀病毒，常為多形性，直徑為50～200 nm。S蛋白是病毒的主要蛋白之一，其編碼基因可用于病毒分型。N蛋白包裹病毒基因組，可作為診斷抗原[1]。SARS-CoV-2所致的肺炎，其傳染性強，致死率高，威脅到全球各地人民的生命安全。

在實驗室檢查方面，大多數(shù)COVID-19患者的血常規(guī)表現(xiàn)為淋巴細胞絕對值降低。這一結果表明，SARS-CoV-2可能主要作用于淋巴細胞，特別是T淋巴細胞，病毒顆粒通過呼吸道黏膜擴散，最初是通過ACE2受體進入纖毛支氣管上皮細胞，然后感染其他細胞，在體內誘發(fā)細胞因子風暴，產生一系列免疫反應，引起外周血白細胞和淋巴細胞等免疫細胞的變化，甚至造成ARDS、MODS[5，7]。病毒在下呼吸道的復制和異常的免疫反應可能會對疾病的嚴重程度產生影響，類似于在SARS和MERS中所證實的情況[3]。一些研究表明，淋巴細胞總數(shù)的大幅減少表明冠狀病毒消耗了許多免疫細胞，抑制了人體細胞免疫功能。T淋巴細胞損傷可能是導致患者病情惡化的重要因素[8]。由于隨著疾病進展，患者淋巴細胞進行性下降，直至患者死亡，故或許可以淋巴細胞減少的程度作為患者死亡風險的評判指標之一[9]。

陳蕾等[10]發(fā)現(xiàn)重癥患者和非重癥患者入院后外周循環(huán)中嗜酸性粒細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)水平呈正相關。該課題組尚未公開發(fā)表的研究資料顯示，嗜酸性粒細胞減少與疾病的嚴重程度相關，危重癥患者中嗜酸性粒細胞減少的比例高于重癥患者，死亡患者中有半數(shù)以上患者嗜酸性粒細胞明顯減少。因此，嗜酸性粒細胞減少可作為可疑患者SARS-CoV-2感染的診斷指標。在有典型癥狀和影像學改變且伴有或不伴有淋巴細胞減少的患者中，嗜酸性粒細胞減少可能是重要的診斷線索。

COVID-19患者血常規(guī)的主要表現(xiàn)為血細胞減少，我們推測其機制可能為：SARS-CoV-2直接侵入造血細胞或感染骨髓基質細胞等，加重細胞凋亡，導致造血抑制；肺部可能是成熟巨核細胞釋出血小板的器官之一，COVID-19患者通常有廣泛肺泡損害，包括充血、水腫、透明膜形成和肺纖維化，使肺部有效毛細血管床減少，從而導致血小板生成減少；同時，炎癥損傷使肺部血小板聚集、血栓形成，也導致血小板消耗及破壞增加[11]。

COVID-19患者的血液學指標異常，最常見的是血細胞減少和免疫功能異常。所以對于血細胞顯著減少的患者來說，可以嘗試細胞生長因子治療，如G-CSF，可以通過促進內源性造血干細胞和內源性細胞因子動員，增強免疫系統(tǒng)抵抗病毒的能力，這可能將成為血常規(guī)異常的COVID-19患者潛在的治療方向[11]。SARS-CoV-2感染后，可誘發(fā)細胞因子風暴，造成嚴重后果，故可以嘗試使用靶向細胞因子的單克隆抗體，危重患者進行血漿置換，無合并感染者給予小劑量免疫抑制劑，靜脈注射免疫球蛋白，在恰當時機合理使用糖皮質激素或許可改善患者預后[12]。

回顧性研究發(fā)現(xiàn)，罹患COVID-19的患者白細胞計數(shù)在正常范圍和減少的居多，如白細胞計數(shù)增高，尤其是中性粒細胞計數(shù)增高常提示合并細菌感染；大部分患者淋巴細胞減少，且下降程度與病情的嚴重程度有一定關系；嗜酸性粒細胞減少與淋巴細胞減少基本平行，可以成為診斷的輔助指標；D-二聚體和APTT在一定程度上可以反映炎性反應強度，并與病情演化有相關性。作為最為常見的輔助檢查手段，血常規(guī)的檢查結果對臨床診斷、治療方案、疾病轉歸具有重要價值，值得進一步研究來探索其異常機制，以利早期干預，改善預后。