梁春云 于紅娟

（1 南京中醫(yī)藥大學2018 級碩士研究生 江蘇南京210046；2 南京中醫(yī)藥大學附屬南京中醫(yī)院 江蘇南京210001）

痛經(jīng)是指行經(jīng)期間或經(jīng)行前后出現(xiàn)周期性下腹部墜脹、疼痛，伴有腰酸或其他不適，其中無生殖器官器質(zhì)性病變者稱為原發(fā)性痛經(jīng)[1]。相關(guān)調(diào)查顯示，全球接近80%的女性均患有不同程度的痛經(jīng)，在青春期女性中，原發(fā)性痛經(jīng)的發(fā)病率持續(xù)增長，高達84%[2]。痛經(jīng)癥狀嚴重者會影響工作和生活。目前西醫(yī)主要采用非甾體抗炎藥和避孕藥治療痛經(jīng)，但不良反應較多。中藥穴位貼敷因其簡便、廉價、無創(chuàng)的特點成為大多數(shù)痛經(jīng)患者的選擇，取得了較好的臨床效果。本研究根據(jù)嚴格的納入標準與排除標準篩選相關(guān)文獻進行Meta 分析，以期為中藥穴位貼敷治療原發(fā)性痛經(jīng)的臨床療效評估提供循證醫(yī)學依據(jù)?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方法 中文檢索詞包括“穴位貼敷、中藥、原發(fā)性痛經(jīng)、中醫(yī)”；英文檢索詞包括“Acupoint sticking、Primary dysmenorrhea、Traditional chinese medicine”。檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、Web of Science 數(shù)據(jù)庫、PubMed 數(shù)據(jù)庫自建庫以來到2019 年10 月公開發(fā)表的有關(guān)穴位貼敷治療原發(fā)性痛經(jīng)的臨床隨機對照試驗文獻。

1.2 納入標準 （1）研究對象：臨床確診為原發(fā)性痛經(jīng)的患者；（2）實驗類型：納入的研究類型須為隨機對照試驗；（3）干預措施：治療組使用中藥穴位貼敷，對照組使用安慰劑或藥物（中藥或西藥）治療；（4）結(jié)局指標：總有效率、血漿前列腺素F2α（PGF2α）水平、血漿前列腺素E2（PGE2）水平、COX 痛經(jīng)癥狀評分（CMSS 評分）、痛經(jīng)時疼痛程度[視覺模擬評分法（VAS）]、中醫(yī)癥候積分。

1.3 排除標準 （1）繼發(fā)性痛經(jīng)；（2）非隨機對照試驗；（3）重復發(fā)表的文獻；（4）自身對照試驗；（5）無明確結(jié)局指標。

1.4 文獻篩選與質(zhì)量評價 由2 名研究人員分別對文獻進行篩選提取，對存在分歧的研究，經(jīng)過討論后協(xié)商決定。對納入研究的文獻采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風險評估工具”進行質(zhì)量評價，共包括6 個方面內(nèi)容：（1）隨機分配；（2）分配隱藏；（3）盲法；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（5）選擇性報告研究結(jié)果；（6）其他偏倚來源。針對每一項研究結(jié)果，對上述條目依次做出“是”（低風險）、“否”（高風險）和“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定的判斷）判定。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用RevMan5.3 統(tǒng)計軟件進行Meta 分析，對二分類變量采用比值比（OR）為效應量，連續(xù)型變量以均數(shù)差（MD）為效應量，并計算95%可信區(qū)間（CI）的P 值，通過I2檢驗評估各研究之間的異質(zhì)性。若P＞0.05，I2＜50%，認為研究間無顯著異質(zhì)性，使用固定效應模型進行分析；若P＜0.05，I2＞50%，認為各研究之間存在異質(zhì)性，使用隨機效應模型進行分析。當納入任何研究結(jié)果指標的文獻數(shù)量超過10 篇時，使用漏斗圖檢測發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻提取結(jié)果 初步檢索共獲得文獻249 篇，通過使用NoteExpress 去重后獲得文獻135 篇，閱讀題目和摘要后獲得文獻45 篇，閱讀全文后獲得文獻14 篇。檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價 納入研究的文獻質(zhì)量總體不高，14 個研究[3～16]均為臨床隨機對照試驗；有8 篇文獻[4，5，9，12～16]提及使用隨機數(shù)字表法，1 篇文獻[8]采用就診順序隨機分組，有5 篇文獻[3，6～7，10～11]僅提及“隨機”字樣，但未描述具體隨機方法；僅有1 篇文獻[4]提及使用盲法；所有研究均提及基線可比性，但均未提及分配隱藏；僅有2 個研究[12～13]提及隨訪；有3 個研究[4，9，14]提及病例脫落，但只有其中2 個研究[4，9]描述了具體脫落原因。納入文獻的基本特征見表1，納入文獻的具體風險偏倚評估見圖2。

圖2 納入文獻風險偏倚評估圖

表1 納入文獻的基本特征

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 納入的14 篇文獻有13 篇[3～13，15～16]報道了總有效率，Meta 分析結(jié)果顯示P=0.15，I2=29%＜50%，采用固定效應模型進行分析，治療組和對照組合并后OR 值為5.15，95%的CI 為（3.57，7.44），P＜0.000 01。表明兩組間的差異有統(tǒng)計學意義，中藥穴位貼敷治療原發(fā)性痛經(jīng)的總有效率優(yōu)于藥物和安慰劑治療。見圖3。

圖3 總有效率Meta 分析森林圖

2.3.2 中 醫(yī) 癥 候 評 分 14 篇文獻有3 篇[6，10，13]報告了中醫(yī)癥候評分，各研究之間異質(zhì)性較小（P=0.24，I2=31%），采用固定效應模型進行分析：[MD=-2.75，95%CI（-3.47，-2.03），P＜0.000 1]，表明兩組間的差異有統(tǒng)計學意義，中藥穴位貼敷在緩解中醫(yī)癥狀方面優(yōu)于藥物治療。見圖4。

圖4 中醫(yī)癥候評分Meta 分析森林圖

2.3.3 疼痛評分 14 個研究中有4 個研究[4，9，14～15]報告了疼痛評分，各組之間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=97%），采用隨機效應模型進行分析，結(jié)果顯示MD=-4.07，95%CI（-6.05，-2.09），P=＜0.000 1，表明兩組間的差異有統(tǒng)計學意義，說明中藥穴位貼敷在緩解痛經(jīng)疼痛程度方面優(yōu)于藥物治療。見圖5。

圖5 疼痛評分meta 分析森林圖

2.3.4 血 漿PGF2α、PGE2水 平 14 篇文獻共3 篇[4，9，14]報告了血漿PGF2α水平，兩組之間異質(zhì)性較?。≒=0.37，I2=1%），采用固定效應模型合并分析。結(jié)果MD=-9.63，95%CI（-10.41，-8.86），P＜0.000 1，兩組之間的差異具有統(tǒng)計學意義。共有4 篇文獻[4，9，14，16]報告了血漿PGE2水平，但其中1 篇[16]因計量單位不同，不予合并，剩余3 篇文獻合并后顯示各組之間存在異質(zhì)性（P=0.007，I2=80%），使用隨機效應模型進行分析：MD=3.96，95%CI（1.49,6.43），P=0.002。兩組之間的差異具有統(tǒng)計學意義，表明中藥穴位貼敷治較藥物治療降低血漿PGF2α、PGE2水平的效果更佳。見圖6～圖7。

圖6 血漿PGF2α 水平Meta 分析森林圖

圖7 血漿PGE2 水平Meta 分析森林圖

2.3.5 發(fā)表偏倚分析 對納入總有效率的13 篇文獻進行繪制漏斗圖檢測發(fā)表偏倚，結(jié)果13 個臨床隨機對照試驗呈偏態(tài)分布，漏斗圖左右不對稱，提示研究結(jié)果存在發(fā)表偏倚的可能性較大。見圖8。

圖8 總有效率漏斗圖

2.3.6 安全性分析 有3個研究[4，9～10]提及了不良反應的具體癥狀及出現(xiàn)例數(shù)，有2 個研究[4，9]的治療組出現(xiàn)2 例因出皮膚過敏而拒絕繼續(xù)治療、退出試驗者，有1 個研究[9]的對照組出現(xiàn)2 例嚴重的胃腸道反應、1 例失聰，因而退出試驗，有1 個研究[10]治療組有1 例出現(xiàn)月經(jīng)量少，1 例出現(xiàn)皮膚瘙癢，但都在正常范圍，不影響試驗進行。其余研究均無報道明顯不良反應。

2.3.7 異質(zhì)性來源分析 本次研究納入文獻的部分結(jié)果存在異質(zhì)性，通過閱讀文獻分析，考慮異質(zhì)性的來源主要與病程的長短、使用頻次及療程、敷貼的制作工藝、中藥的質(zhì)量等因素有關(guān)，當異質(zhì)性較大時（I2＞50%）時，采用隨機效應模型進行分析，增加結(jié)局的可信度。

3 討論

相關(guān)研究顯示，原發(fā)性痛經(jīng)是僅次于生殖道感染和月經(jīng)紊亂的排名第三位的婦科常見疾病[17]。原發(fā)性痛經(jīng)目前西醫(yī)主要采用非甾體抗炎藥、避孕藥及手術(shù)治療，復發(fā)率高，不良反應較大。有關(guān)痛經(jīng)的描述首見于《金匱要略》：“帶下，經(jīng)水不利，少腹?jié)M痛，經(jīng)一月再見者，土瓜根散主之?！敝嗅t(yī)認為本病以“不通則痛”和“不榮則痛”為基本病機，治療常根據(jù)具體病情辨證論治，或活血化瘀，或補氣養(yǎng)血，或溫經(jīng)通脈等。近年來，中藥口服在治療原發(fā)性痛經(jīng)方面取得了一定的臨床效果，但因中藥口感的問題，大多數(shù)患者懼怕服用。中藥穴位敷貼敷以中醫(yī)基礎理論為原則，通過藥物及穴位的雙重刺激達到治療效果[18]，具有操作簡單、療效持續(xù)、舒適無創(chuàng)等特點，深受廣大患者的認可。

本次研究納入的14 篇文獻的研究均為中藥穴位貼敷與藥物或安慰劑對照治療原發(fā)性痛經(jīng)的臨床隨機對照試驗，所有的研究均具有基線可比性。盡管本次分析結(jié)果顯示中藥穴位貼敷治療原發(fā)性痛經(jīng)在提高總有效率、改善中醫(yī)癥候評分及痛經(jīng)癥狀評分、降低血漿PGF2α、PGE2水平方面具有良好的臨床療效，但因納入研究的文獻質(zhì)量總體不高，僅有少數(shù)描述了具體隨機方法，大部分未提及盲法及分配隱藏，缺少完整的隨訪情況，存在一定的發(fā)表偏倚。其次中藥穴位貼敷因選穴原則和藥物使用的不同也在一定程度上影響了臨床療效，且實驗中疼痛程度的評分受主觀因素影響較大，也可能影響分析結(jié)果。因此，臨床尚需大樣本、多中心的雙盲完全隨機對照試驗來更好地為臨床治療提供依據(jù)。