王文靜

（山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 濟(jì)南250001）

糖尿?。―iabetes Mellitus,DM）是一種常見的復(fù)雜疾病，已成為全球性的健康問題[1]。DM 是一組由于身體內(nèi)胰島素相對(duì)或絕對(duì)分泌不足而引起的以糖代謝紊亂（高血糖）為主要特征的慢性代謝性疾病[2]。近年來DM 發(fā)病率明顯上升，中國2 型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus,T2DM）患病率從1980 年的0.67%飆升至2013 年的10.4%[3]，2017 年全球DM 患者約有4.25 億人，預(yù)期到2035 年患病人數(shù)將達(dá)到約6 億[4]，防治DM 刻不容緩。

利拉魯肽是治療DM 的新型藥物，屬于長效胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物。利拉魯肽呈葡萄糖依賴性刺激胰島β 細(xì)胞分泌胰島素，降低血糖。此外，利拉魯肽具有改善血脂、減輕體質(zhì)量等廣泛有益作用。T2DM 患者心血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是普通人的2～4 倍，心血管疾病是T2DM 患者致死、致殘的主要原因。因此，在降糖治療的同時(shí)，對(duì)心血管的保護(hù)尤為重要。利拉魯肽能夠保護(hù)心血管，其保護(hù)效應(yīng)的發(fā)揮與信號(hào)通路緊密相關(guān)。利拉魯肽通過參與調(diào)節(jié)多條信號(hào)通路，從而發(fā)揮保護(hù)心血管的作用。利拉魯肽保護(hù)心血管的機(jī)制近年來逐漸成為研究的熱點(diǎn)。本文就近年來利拉魯肽保護(hù)心血管有關(guān)信號(hào)通路的研究進(jìn)行綜述，以期明確利拉魯肽心血管保護(hù)作用的分子機(jī)制。

1 利拉魯肽結(jié)構(gòu)與生理作用

GLP-1 是由30 個(gè)氨基酸組成的內(nèi)源性腸促胰島素激素，由小腸L 細(xì)胞分泌，對(duì)食物攝入進(jìn)行反應(yīng)，通過與GLP-1 受體（GLP-1R）結(jié)合控制細(xì)胞代謝[5]。天然GLP-1 可被二肽基肽酶-4（DPP-4）快速降解而滅活，半衰期僅為1～2 min，故其臨床應(yīng)用價(jià)值有限。GLP-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）因改變部分氨基酸序列，故可免受DPP-4 的快速降解[6]。利拉魯肽是一種新型GLP-1 的長效類似物，可以穿過血腦屏障并與大腦中的GLP-1R 結(jié)合，發(fā)揮多重作用。利拉魯肽呈葡萄糖依賴性促進(jìn)胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，減少肝糖輸出[7]，改善胰島素抵抗[8]，降低血糖[9]，維持血糖穩(wěn)態(tài)[10]。利拉魯肽能改善胰島β 細(xì)胞功能，促進(jìn)β 細(xì)胞存活并抑制β 細(xì)胞凋亡[11]。此外，利拉魯肽可減輕體質(zhì)量，治療肥胖；調(diào)節(jié)骨代謝[12]；改善認(rèn)知和學(xué)習(xí)功能，發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用；改善血脂譜，減少脂肪的生成和沉積[13]；保護(hù)心血管[14]；而且對(duì)腎臟、肝臟、肺臟等器官也具有保護(hù)作用。利拉魯肽除了治療DM 外，還具有多重有益作用，在臨床收到了良好效果。

2 利拉魯肽介導(dǎo)的信號(hào)通路

2.1 利拉魯肽治療DM 的相關(guān)信號(hào)通路 研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽與β 細(xì)胞功能障礙之間存在緊密聯(lián)系。高糖誘導(dǎo)的胰腺β 細(xì)胞凋亡可能是DM 進(jìn)展的主要原因。Wang W 等[15]采用利拉魯肽和人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hUC-MSCs）聯(lián)合治療高糖高脂飲食誘導(dǎo)的T2DM 大鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽聯(lián)合hUC-MSCs 通過抑制ASK1/JNK/BAX 通路能夠改善糖代謝并減少胰島β 細(xì)胞凋亡。NADPH 氧化酶（NOX2）被認(rèn)為是β 細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，利拉魯肽通過調(diào)節(jié)p-AMPKα/NOX2/JNK1/2 通路可減輕HG 誘導(dǎo)的β 細(xì)胞凋亡，改善DM 大鼠胰島功能和形態(tài)[16]。此外，在原代大鼠胰島的離體實(shí)驗(yàn)中，利拉魯肽可通過激活PKC 信號(hào)通路，抑制β 細(xì)胞凋亡，促進(jìn)β 細(xì)胞存活[13]。在膽固醇誘導(dǎo)小鼠β 細(xì)胞系TC-6 細(xì)胞的脂毒性損傷模型中，利拉魯肽可通過恢復(fù)mTOR 信號(hào)通路活性，從而抑制β 細(xì)胞凋亡[17]。利拉魯肽還可通過PI3K/Akt/FoxO1 信號(hào)對(duì)高游離脂肪酸（FFA）條件下應(yīng)激的β 細(xì)胞起保護(hù)作用[18]。利拉魯肽增強(qiáng)的β 細(xì)胞增殖至少部分地由AMPK/mTOR 信號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo)。利拉魯肽還可以通過激活mTOR 來防止β 細(xì)胞糖脂毒性[19]。

利拉魯肽降低血糖無外乎通過增加胰島素水平，抑制肝糖輸出，改善胰島素抵抗來發(fā)揮作用。在小鼠胰島β 細(xì)胞系Min6 細(xì)胞和原代小鼠胰島中，利拉魯肽通過激活β 細(xì)胞上的GLP-1R 及其下游的cAMP/PKA 信號(hào)通路，降低胰島素原/胰島素比值，促進(jìn)胰島素原向胰島素轉(zhuǎn)化，增加胰島素水平。此外，利拉魯肽可通過激活PI-3K/Akt，導(dǎo)致FoxO1 失活并降低p27，從而上調(diào)β 細(xì)胞的增殖，增加β 細(xì)胞的質(zhì)量[20]。利拉魯肽能刺激肝細(xì)胞中的FGF21 產(chǎn)生，F(xiàn)GF21 阻斷減弱了對(duì)肝葡萄糖輸出的抑制作用，故利拉魯肽通過介導(dǎo)肝臟FGF21 來抑制肝葡萄糖輸出[21]。胰島素抵抗是T2DM 的重要特征，利拉魯肽通過調(diào)節(jié)GRP78-JNK-GLUT2 通路能改善高脂喂養(yǎng)大鼠肝臟的胰島素抵抗。在高脂飲食誘導(dǎo)的C57/BL6 小鼠模型中，利拉魯肽有激活PDX-1/JAK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來改善胰島素抵抗的功能[22]。因此，利拉魯肽通過調(diào)節(jié)多條信號(hào)通路，或抑制或激活，不僅能抑制β 細(xì)胞凋亡，促進(jìn)β 細(xì)胞存活，還可以改善β 細(xì)胞功能，增加胰島素分泌，改善胰島素抵抗。

2.2 利拉魯肽保護(hù)心血管的相關(guān)信號(hào)通路 多項(xiàng)研究已經(jīng)表明，利拉魯肽具有心血管保護(hù)作用。DM心血管病變病因復(fù)雜，心肌纖維化、心肌細(xì)胞凋亡、增殖，血管內(nèi)皮功能障礙，動(dòng)脈粥樣硬化、血脂紊亂和氧化應(yīng)激等均可導(dǎo)致心血管病變[23]。利拉魯肽通過改善血管內(nèi)皮功能、減輕心肌纖維化、抗動(dòng)脈粥樣硬化作用介導(dǎo)心血管有益結(jié)局[24]。

2.2.1 利拉魯肽對(duì)血管內(nèi)皮的影響 DM 患者的血管內(nèi)皮與心臟功能障礙密切相關(guān)。利拉魯肽能通過CNPY2-PERK 途徑增加人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）缺氧/復(fù)氧（H/R）損傷模型中VEGF 的表達(dá)，減輕內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡[25]。利拉魯肽能通過PI3K/Akt-Foxo1 依賴機(jī)制上調(diào)GTPCH1 和eNOS 水平，可改善HUVECs 中棕櫚酸（PA）損害的血管內(nèi)皮形成，促進(jìn)血運(yùn)重建[26～27]。利拉魯肽還可通過激活JAK2/STAT3 信號(hào)通路并上調(diào)其下游因子VEGF、bFGF 和eNOS 來促進(jìn)HUVECs的血管生成能力，緩解缺血。此外，利拉魯肽可通過激活 PI3K-Akt-eNOS-NO 信號(hào)通路和激活Epac-1/Akt 途徑，減輕高糖誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[28]。利拉魯肽能夠通過抑制IRE-αUPR 來保護(hù)DCM 并阻斷CHOP 介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑[29]。利拉魯肽通過激活MAPK/ERK 信號(hào)通路，促進(jìn)了心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞（CMECs）的增殖和遷移。利拉魯肽能通過激活A(yù)MPK-Sirt1 途徑對(duì)抑制鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的1 型糖尿病大鼠的心臟脂肪變性、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡產(chǎn)生有益作用，而與降低血糖作用無關(guān)[30]。

2.2.2 利拉魯肽對(duì)心肌纖維化的影響 糖尿病性心肌?。―CM）是導(dǎo)致心力衰竭，DCM 患者發(fā)病率和死亡率增高的重要原因。利拉魯肽能通過激活CD36-JNK-AP1 通路部分下調(diào)P4HA1 的表達(dá)，抑制心臟成纖維細(xì)胞（CFs）增殖、遷移和侵襲，從而減少心肌纖維化，減輕DCM[31]。在STZ 誘導(dǎo)的DM 大鼠中，利拉魯肽同樣通過抑制P4hα-1 介導(dǎo)的心肌纖維化，改善心功能受損而具有心肌保護(hù)作用[32]。利拉魯肽能夠直接抑制PI3K/Akt1 的激活并刺激心肌細(xì)胞中的AMPKα 信號(hào)傳導(dǎo)途徑，顯著抑制AngⅡ和壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)模型中心肌細(xì)胞肥大和纖維化并改善心臟功能[33]。相似地，利拉魯肽在體內(nèi)和體外模型中均能增加AMPK 磷酸化，減少mTOR 磷酸化，促進(jìn)心肌自噬，從而減輕心肌損害[34]。此外，利拉魯肽通過增加SIRT1/Parkin 表達(dá)，減少細(xì)胞的氧化應(yīng)激，維持線粒體體內(nèi)平衡，減少心臟纖維化，在心肌梗死后修復(fù)梗塞心臟，起保護(hù)作用。

2.2.3 利拉魯肽對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響 利拉魯肽能通過調(diào)控Sesn2/AMPK/mTOR 信號(hào)通路，緩解肥胖大鼠肝臟組織脂肪變性，減輕動(dòng)脈粥樣硬化，改善肥胖。膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)是重要的心臟保護(hù)機(jī)制，利拉魯肽可通過促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的逆轉(zhuǎn)而改善高脂飲食喂養(yǎng)的db/db 小鼠的脂質(zhì)代謝和肝脂質(zhì)蓄積，這與ERK1/2 磷酸化介導(dǎo)的ABCA1 上調(diào)有關(guān)[35]。此外，利拉魯肽可能通過激活A(yù)MPK 信號(hào)傳導(dǎo)并誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯來抑制AngⅡ誘導(dǎo)的大鼠血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）增殖，從而獨(dú)立于其降糖作用而延遲了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[36]。血小板在動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥和血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)理中起主要作用。研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可增加NO 的作用，增加cGMP/PKG/VASP 途徑的激活，減少血小板活化，從而發(fā)揮對(duì)心血管的潛在保護(hù)作用[37]。將小鼠巨噬細(xì)胞Raw264.7 細(xì)胞暴露于氧化的低密度脂蛋白（oxLDL）誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞的形成，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利拉魯肽能調(diào)節(jié)泡沫細(xì)胞中的AMPK/SREBP1 信號(hào)通路防止氧化應(yīng)激和脂肪變性，發(fā)揮預(yù)防和穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化的作用[38]。

總之，利拉魯肽通過介導(dǎo)信號(hào)通路，能減輕心肌纖維化，對(duì)心臟具有直接保護(hù)作用；此外，利拉魯肽還能通過抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)，改善細(xì)胞凋亡和增殖等過程，改善血管內(nèi)皮功能；同時(shí)，利拉魯肽能夠改善脂肪變性，調(diào)節(jié)血脂代謝，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生有益影響，從而發(fā)揮保護(hù)心血管的作用。

3 小結(jié)

利拉魯肽作為一種治療DM 的新型藥物，已在臨床中廣泛應(yīng)用，有關(guān)利拉魯肽的臨床與基礎(chǔ)研究已取得了豐碩的成果。利拉魯肽除具有降低血糖，改善代謝的益處外，對(duì)心血管具有良好的保護(hù)作用。利拉魯肽心血管保護(hù)作用的發(fā)揮離不開信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，本研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽通過在血管內(nèi)皮功能、心肌纖維化、動(dòng)脈粥樣硬化三個(gè)方面介導(dǎo)多條信號(hào)通路發(fā)揮心血管保護(hù)效應(yīng)，這為利拉魯肽保護(hù)心血管作用提供了分子依據(jù)。