喻榮輝 湯日波 吳嘉慧 聞松男 林 暉

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心臟內(nèi)科中心,北京 100029;2. 北京大學(xué)首鋼醫(yī)院心血管內(nèi)科,北京 100144)

腎功能不全與心房顫動(dòng)(以下簡(jiǎn)稱房顫)的發(fā)生密切相關(guān)，房顫可導(dǎo)致腎功能顯著惡化。而隨著腎功能的惡化，房顫的發(fā)生率顯著增加。在65歲以上的人群中，不需要透析的慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者的房顫發(fā)生率約為18%～21%，而需要透析的CKD的患者中房顫的發(fā)生率為27%[1-3]；在腎移植患者中，在腎移植后12個(gè)月和36個(gè)月房顫的發(fā)生率分別為3.6%和7.3%[4]。腎移植是終末期腎病的一種治療方法。與需要維持透析的患者相比，腎移植成功可以改善患者的生活質(zhì)量并減少患者的病死率[5-7]。腎移植術(shù)后生存率與血液透析或腹膜透析的生存率相似[8]。但是，在腎移植術(shù)后發(fā)生的房顫使生活質(zhì)量降低，顯著增加病死率，并部分抵消了腎移植的益處。因此，對(duì)于合并房顫的腎移植患者，為了改善生活質(zhì)量并減少病死率應(yīng)積極治療房顫。

目前，有腎移植病史的房顫患者的主要治療方法是進(jìn)行心律和心率控制。然而由于藥物不良反應(yīng)以及腎功能不全的限制而導(dǎo)致房顫治療效果不佳。近年來(lái)射頻消融(radiofrequency catheter ablation，RFCA)治療房顫的適應(yīng)證逐漸拓展[9]，合并腎移植病史的房顫患者能否從RFCA中獲益尚缺少相關(guān)的數(shù)據(jù)。因此，筆者進(jìn)行此研究以評(píng)估在有腎移植病史的房顫患者進(jìn)行RFCA的安全性及有效性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

將2009年9月至2015年10月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心臟內(nèi)科中心行射頻消融的7例有腎移植病史的房顫患者(其中6例為陣發(fā)性房顫，1例為慢性房顫)作為病例組， 7例患者抗心律失常藥物(anti-arrythmic drugs，AADs) 治療無(wú)效，房顫發(fā)作時(shí)患者癥狀嚴(yán)重，有導(dǎo)管消融適應(yīng)證。同期按照1∶6配對(duì)的方法選擇對(duì)照，共計(jì)42例。對(duì)照要求無(wú)器質(zhì)性心臟病或全身性疾病(包括慢性腎臟病)；性別與病例組相同，年齡相差<2歲；房顫類型相同。所有患者根據(jù)指南排除了手術(shù)禁忌證，本研究經(jīng)過(guò)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有的患者均簽署了知情同意書。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

患者入院后第2天早晨空腹抽血。在行RFCA前檢測(cè)血清肌酐濃度(serum creatinine,Scr)(μmol/L, 1 mg/dL=88.41 μmol/L)以計(jì)算估測(cè)的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)，計(jì)算eGFR應(yīng)用腎臟病膳食改良(modification of diet in renal disease， MDRD)公式:eGFR (mL·min-1· 1.73 m-2)=186×Scr (mg/dL)-1.154年齡-0.203×0.742 (女性)×1.233 (中國(guó)人)][10]。

1.3 電生理檢查和房顫消融

在消融前除胺碘酮外其他抗心律失常藥至少停用5個(gè)半衰期，胺碘酮停用至少2個(gè)月。在消融前進(jìn)行經(jīng)食道心臟超聲或左房+肺靜脈電子計(jì)算機(jī)斷層掃描造影(computed tomography angiography，CTA)以明確心房?jī)?nèi)有無(wú)血栓。在空腹、鎮(zhèn)靜狀態(tài)下實(shí)施手術(shù)。eGFR<60 mL·min-1·1.73 m-2的患者需要進(jìn)行水化以擴(kuò)張靜脈容量[在術(shù)前12 h和術(shù)后12 h以1 mL·kg-1·h-1的速度靜脈點(diǎn)滴0.9%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的氯化鈉溶液][11]。本中心進(jìn)行環(huán)肺靜脈線性消融的具體方法之前已有詳細(xì)報(bào)道[12]，簡(jiǎn)述如下:穿刺左股靜脈放置冠狀竇電極，經(jīng)右股靜脈途徑經(jīng)房間隔穿刺。首劑給予普通肝素100 IU·kg-1，根據(jù)激活凝血時(shí)間追加肝素，使激活凝血時(shí)間維持于250～350 s。穿刺房間隔成功后，將3.5 mm灌注消融導(dǎo)管(NAVISTAR?THERMOCOOL?, 美國(guó)Biosense-Webster 公司)送入左房進(jìn)行標(biāo)測(cè)，然后在三維電解剖標(biāo)測(cè)系統(tǒng)(CARTO, 美國(guó)Biosense-Webster 公司)引導(dǎo)下進(jìn)行消融。消融終點(diǎn)為肺靜脈環(huán)狀標(biāo)測(cè)電極(Lasso，美國(guó)Biosense-Webster公司)驗(yàn)證全部肺靜脈均實(shí)現(xiàn)電隔離。有腎移植病史和eGFR <60 mL·min-1·1.73 m-2的患者使用碘克沙醇(威視派克)造影，eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2的患者使用碘海醇(歐乃派克)造影[13]。造影劑總量為30～40 mL。所有房顫患者，通過(guò)行環(huán)肺靜脈消融達(dá)到完全肺靜脈隔離。對(duì)于術(shù)前合并心房撲動(dòng)(以下簡(jiǎn)稱房撲)或者肺靜脈隔離后房顫轉(zhuǎn)變?yōu)橐?guī)則激動(dòng)的房性心動(dòng)過(guò)速(簡(jiǎn)稱房速)均進(jìn)一步消融三尖瓣峽部(cavotricuspid isthmus,CTI)并實(shí)現(xiàn)雙向傳導(dǎo)阻滯。如果CTI阻斷后心動(dòng)過(guò)速仍未能終止，則通過(guò)CARTO系統(tǒng)進(jìn)行左、右心房的激動(dòng)順序標(biāo)測(cè)和多部位拖帶標(biāo)測(cè)，確定電生理機(jī)制后再施以消融。對(duì)于實(shí)施以上策略后房顫或者房撲仍未終止者，行電復(fù)律。

術(shù)前應(yīng)用華法林的患者繼續(xù)應(yīng)用華法林并維持國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)在2.0～ 3.0之間；未接受抗凝治療或華法林INR未達(dá)標(biāo)的患者在術(shù)前應(yīng)用低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)；應(yīng)用新型口服抗凝藥(new oral anticoagulant，NOAC，包括達(dá)比加群和利伐沙班)的患者在術(shù)前24 h停藥并應(yīng)用LMWH橋接，且LMWH在手術(shù)當(dāng)天停用。當(dāng)開始抗凝治療時(shí)即停用抗血小板治療(包括阿司匹林或氯吡格雷)。

既往應(yīng)用NOAC抗凝治療的患者或應(yīng)用LMWH橋接的患者在消融術(shù)后第一天即開始應(yīng)用NOAC治療。若同時(shí)應(yīng)用華法林和LMWH抗凝的患者則繼續(xù)使用華法林和LMWH直至INR≥2.0。CHA2DS2-VASc積分<2的房顫患者，若在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)無(wú)房顫復(fù)發(fā)停用抗凝治療。在高?；颊?CHA2DS2-VASc積分≥2)，即使在隨訪期間仍維持竇律，仍建議終身服用華法林或NOAC抗凝治療。在停用抗凝治療后，若有需要?jiǎng)t改用抗血小板治療。應(yīng)用CHA2DS2-VASc積分進(jìn)行房顫卒中危險(xiǎn)分層，主要計(jì)算方法為：充血性心力衰竭(1分)、高血壓(1分)、年齡≥75歲(2分)、糖尿病(1分)、既往缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(2分)、年齡65～74歲(1分)、女性(1分)；CHA2DS2-VASc積分的前身為CHADS2積分, 計(jì)算方法為：充血性心力衰竭(1分)、高血壓(1分)、年齡≥75歲(2分)、糖尿病(1分)、既往缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(2分); 應(yīng)用HAS-BLED積分進(jìn)行房顫患者的抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，計(jì)算方法為：高血壓(1分)、異常的肝功能/腎功能(各1分)、缺血性卒中(1分)、出血病史(1分)、易變的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、高齡(>65 歲)(1分)、應(yīng)用藥物/酗酒(抗血小板藥物、非甾體類抗炎藥)(各1分)。

在導(dǎo)管消融術(shù)后,若患者沒(méi)有禁忌證則應(yīng)用AADs至少2～3個(gè)月。AADs首選胺碘酮，術(shù)前未服用胺碘酮的患者需給予負(fù)荷劑量，術(shù)后第一周0.2 g，3次/d，第二周0.2 g，2次/d，第三周開始應(yīng)用維持劑量0.2 g，1次/d。如果患者具有胺碘酮的禁忌證如肺間質(zhì)纖維化、甲狀腺功能異常，則術(shù)后選擇普羅帕酮150 mg，3次/d。如果患者具有普羅帕酮的禁忌證如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(以下簡(jiǎn)稱冠心病)、心功能不全或左心室肥厚等，則術(shù)后選擇索他洛爾80 mg，2次/d。如果患者具有索他洛爾的禁忌證如長(zhǎng)QT間期、嚴(yán)重的心功能不全則術(shù)后不再應(yīng)用AADs。其他未服用AADs的情況還包括既往服用AADs出現(xiàn)不良反應(yīng)、術(shù)后出現(xiàn)緩慢性心律失常。

1.4 隨訪

術(shù)后經(jīng)由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專職工作人員進(jìn)行電話或門診隨訪，隨訪內(nèi)容包括術(shù)后第1、3、6、12個(gè)月及以后每6個(gè)月行標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)心電圖和24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查，如患者出現(xiàn)心悸等提示心律失常的癥狀則隨時(shí)于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行心電圖檢查，并將心電圖傳送到隨訪中心由隨訪人員判讀。房顫復(fù)發(fā)的定義為有心電圖記錄的、持續(xù)時(shí)間>30 s的快速性房性心律失常(atrial tachyarrhythmia, ATa，包括房顫、房撲或房速)，其中導(dǎo)管消融術(shù)后頭3個(gè)月為空白期[9]，不作為手術(shù)成功與否的判斷指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床基線資料比較

病例組腎移植至導(dǎo)管消融的時(shí)間6～15年，平均(9.9±3.2)年。第7例腎移植患者在進(jìn)行2次腎移植術(shù)后仍需要進(jìn)行每周3次的血液透析。病例組有腎移植病史的患者都服用了免疫抑制劑。兩組患者是否服用免疫抑制劑及Scr濃度組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，詳見(jiàn)表1。

表1 有腎移植病史組和對(duì)照組患者的基線資料對(duì)比

BaselineRenal transplantation groupControl groupStatisticsPMale/female6/136/60.0001.000Age/a59.0±8.458.8±7.80.062*0.953PAF6 (85.7)36 (85.7)0.0001.000CAF1 (14.3)6 (14.3)0.0001.000Lasting time/month56.5±49.661.9±52.1-0.255*0.776Hypertension6 (85.7)28 (66.7)1.0250.311Diabetes1 (14.3)12 (28.6)0.6280.428Heart failure0 (0.0)1 (2.4)0.1700.680Stroke history1 (14.3)2 (4.8)0.9470.331Hemorrhage history 0 (0.0)2 (4.8)0.3480.556PVD3 (42.9)2 (4.8)9.503*0.002LAD/mm40.7±4.138.7±4.61.079*0.738LVEDD/mm53.2±4.949.1±4.62.165*0.697IVS/mm11.7±1.510.4±2.81.193*0.239RA/mm36.0±19.220.6±19.71.921*0.061LVEF 67.5±6.064.9±6.11.046*0.301Statins4 (57.1)17 (40.5)0.6810.409Immunosuppressor7 (100)0(0)49.000<0.001

續(xù)表1

*tvalue；PAF: paroxysmal atrial fibrillation；CAF: chronic atrial fibrillation；PVD: peripheral vascular disease；LAD: left atrium diameter;LVEDD: left ventricular end diastolic diameter；IVS: interventricular septum;RA: right atrial;LVEF: left ventricular ejection fraction；Scr: serum creatinine;eGFR: estimated glomerular filtration rate；BMI: body mass index；WBC: white blood cell;NEUT: neutrophil；PDW: platelet distfibution width;CRP: C-reactive protein;AAD: anti-arrhythmia drug.

2.2 兩組導(dǎo)管消融術(shù)結(jié)果比較

所有的患者均實(shí)現(xiàn)手術(shù)終點(diǎn)。兩組間達(dá)到肺靜脈隔離的患者、手術(shù)時(shí)間、透視時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見(jiàn)表2。兩組患者均無(wú)手術(shù)合并癥發(fā)生。病例組患者術(shù)前和術(shù)后的血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、Scr和eGFR無(wú)明顯改變。

表2 兩組導(dǎo)管消融術(shù)結(jié)果比較

ResultsRenal transplantation groupControl groupStatisticsP PVI cases 7420.0001.000Operation time/min105.0±37.3100.1±32.10.366*0.716Fluoroscopy time/min12.0±9.85.9±8.01.811*0.077

*tvalue；PVI: pulmonary vein isolation.

2.3 隨訪結(jié)果比較

隨訪12個(gè)月后，病例組4例患者(57.1%)發(fā)生了快速房性心律失常(包括房顫和房速、房撲等)復(fù)發(fā)。對(duì)照組11例患者發(fā)生了ATa發(fā)作(對(duì)照組26.2%vs病例組57.1%；P=0.027)，詳見(jiàn)圖1。

圖1 隨訪12個(gè)月病例組和對(duì)照組無(wú)快速房性心律失常生存率的Kaplan-Meier曲線

3 討論

本研究的主要發(fā)現(xiàn)：(1)有腎移植病史的房顫患者可以安全地接受導(dǎo)管消融治療；(2)有腎移植病史的房顫患者行導(dǎo)管消融術(shù)后更容易復(fù)發(fā)。

盡管腎移植術(shù)后發(fā)生房顫的機(jī)制比較復(fù)雜，目前還沒(méi)有明確的定論，但是已經(jīng)有研究[14]表明在腎移植術(shù)后的患者中更容易發(fā)生房顫。腎移植術(shù)后發(fā)生房顫可以導(dǎo)致生活質(zhì)量降低，使病死率顯著增加，甚至可以降低由腎移植帶來(lái)的益處。但是，由于治療房顫的藥物不良反應(yīng)和腎功能不全限制了藥物的應(yīng)用使有腎移植病史的這部分患者很少能從房顫治療中獲益。盡管房顫的導(dǎo)管消融治療已經(jīng)成為陣發(fā)性房顫和慢性房顫的常規(guī)治療手段[15-18]，但是對(duì)于有腎移植病史的房顫患者行導(dǎo)管消融的安全性及有效性目前尚無(wú)研究。因此，筆者對(duì)有腎移植病史的房顫患者行導(dǎo)管消融的安全性及有效性進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)有腎移植病史的房顫患者可以安全地接受導(dǎo)管消融治療。

本研究中有腎移植病史的房顫患者行導(dǎo)管消融術(shù)后與對(duì)照組相比，有腎移植病史的房顫患者更容易發(fā)生房顫復(fù)發(fā)，這可能是由于有腎移植病史的房顫患者本身的特征決定的。這與之前有關(guān)合并慢性腎臟病的房顫患者行導(dǎo)管消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)率較高的研究[19]一致。

有研究[20]顯示腎移植術(shù)后應(yīng)用環(huán)孢素可能導(dǎo)致房顫的發(fā)生。同時(shí)，環(huán)孢素亦與腎移植患者的高血壓相關(guān)[21]，而目前廣泛認(rèn)為高血壓與導(dǎo)管消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)相關(guān)[22-23]。

既往有研究[19,24]顯示合并終末期腎病的房顫患者的左心房直徑明顯增大，這可能與透析的患者心臟肥厚有關(guān)，但是在腎移植2年左右時(shí)心臟肥厚可顯著改善[25]。在腎功能降低的患者中，左房電重構(gòu)發(fā)生在結(jié)構(gòu)重構(gòu)之前[26]，所以本研究中兩組患者的左房直徑差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義：有腎移植病史的患者(40.7±4.1)mmvs對(duì)照組(38.7±4.6)mm，P=0.738。左房電重構(gòu)和纖維化可以促使房顫發(fā)生，且可產(chǎn)生折返環(huán)，改變波前的傳導(dǎo)方向，導(dǎo)致碎裂電位、碎裂波和傳導(dǎo)延遲[27]。eGFR輕度降低可導(dǎo)致心律失常性左房基質(zhì)的產(chǎn)生，繼而導(dǎo)致房顫的發(fā)生。腎移植后心房電重構(gòu)可以導(dǎo)致有腎移植病史的房顫患者行導(dǎo)管消融術(shù)后早期房顫復(fù)發(fā)。

有慢性疾病如合并慢性腎臟病終末期或有腎移植病史的房顫患者行房顫導(dǎo)管消融術(shù)的預(yù)后非常差，但是本研究表明RFCA可以有效治療有腎移植病史的房顫患者，因此對(duì)于臨床上有腎移植病史的房顫患者，若AAD治療房顫效果不佳可以考慮行RFCA。綜上，有腎移植病史的房顫患者若AAD治療效果不佳可以安全進(jìn)行RFCA，但術(shù)后的房顫復(fù)發(fā)率要高于沒(méi)有腎移植病史的房顫患者。

本研究尚有幾點(diǎn)不足之處。首先，本研究是一項(xiàng)單中心回顧性研究。入選的有腎移植病史的房顫患者數(shù)量太少且隨訪時(shí)間太短。因此，還應(yīng)該進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性研究并進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。第二，房顫復(fù)發(fā)的診斷是基于患者的自身癥狀以及動(dòng)態(tài)心電圖或隨機(jī)的心電圖檢查，因此，一些患者可能會(huì)因?yàn)榘l(fā)生無(wú)癥狀性房顫而漏診，從而低估了導(dǎo)管消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)率。