李新剛 徐艷利 王 琳 周 洋 楊 莉 譚大偉 陳志海 宋 蕊*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院感染性疾病診療中心, 北京 100015; 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院內(nèi)分泌科, 北京 100015)

2019年12月，湖北武漢出現(xiàn)了新型冠狀病毒肺炎(以下簡稱新冠肺炎，COVID-19)病例[1]；2020年1月12日該新型冠狀病毒被世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)命名為“2019新型冠狀病毒(2019 nCoV)”[2]。截至2020年4月14日，中國境內(nèi)累計(jì)確診83 697例，死亡3 351例，病死率約4%，國外累計(jì)確診1 855 432例，死亡117 007例，病死率6%，比其他冠狀病毒感染報(bào)告的低，包括嚴(yán)重急性呼吸綜合征(病死率約為11%)和中東呼吸綜合征(病死率約為30%)[3]。糖皮質(zhì)激素在新型冠狀病毒肺炎中的使用存在一定爭議，WHO 制定的2019新型冠狀病毒肺炎指南[4]建議除非特殊原因，否則請勿在臨床試驗(yàn)之外常規(guī)給予全身性皮質(zhì)類固醇激素治療病毒性肺炎或急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院感染性疾病診療中心1月20日開始收治新型冠狀病毒肺炎患者以來,截至2月20日累計(jì)收治重型13例，根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[5]及《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案(試行第二版)》[6]制定了詳細(xì)的治療方案，并在3例重型患者中嘗試應(yīng)用了糖皮質(zhì)激素治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源

2020年1月20日至2020年2月20日在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院感染性疾病診療中心住院應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)治療的新冠肺炎重型患者3例(GC組)，同時(shí)選取同期住院的應(yīng)用常規(guī)治療的3例新冠肺炎重型患者(對照組)，新冠肺炎重型病例的診斷符合國家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)，6例重型患者均由普通型進(jìn)展而來。

1.2 治療方法

兩組患者均接受了吸氧、抗病毒(洛匹那韋/利托那韋片)及抗生素治療等常規(guī)治療，GC組同時(shí)接受了糖皮質(zhì)激素治療，糖皮質(zhì)激素的使用方案參照國家衛(wèi)生健康委頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[5]及《新型冠狀病毒肺炎重型、危重型病例診療方案(試行第二版)》[6]，具體方案如下：甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg qd×3 d，繼而甲潑尼龍琥珀酸鈉20 mg qd×3 d。糖皮質(zhì)激素使用時(shí)機(jī)選在重型病程的第1天。

1.3 臨床資料及治療前后指標(biāo)

收集兩組新冠肺炎患者進(jìn)展到重型時(shí)的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及臨床特征。觀察兩組患者在重型治療前及治療后第4、7、14天的體溫、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、氧合指數(shù)(oxygenation index,OI)的變化情況及兩組典型病例第1、7、14天的肺部影像學(xué)資料。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床特征

兩組患者均為男性，在年齡、體溫、發(fā)病到診斷重型時(shí)的天數(shù)等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,詳見表1。

表1 患者基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征

GC: glucocorticoid;RR: respiratory rate;CT: computed tomography.

2.2 兩組患者治療前的實(shí)驗(yàn)室檢查

兩組重型患者治療前的白細(xì)胞總數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及百分比、C反應(yīng)蛋白等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表2 。

表2 兩組患者試驗(yàn)室檢查結(jié)果

ItemGC group(n=3)Control group (n=3)PWBC/(×109·L-1)6.57±3.616.39±3.380.94NE/(×109·lL-1)5.62±3.665.31±3.290.89NE/%82.43±8.7679.27±9.890.63LY/(×109·L-1)0.79±0.310.96±0.380.49LY/%14.59±7.6417.94±7.760.52PLT/(×109·L-1)154.13±45.59189.54±59.970.37CRP/(mg·L-1)101.90±51.9072.47±42.880.35Cr/(μmol·L)80.47±18.0569.40±14.310.78ALT/(U·L-1)69.43±75.5958.87±48.970.27GLU/(mmol·L-1)7.20±2.917.75±2.880.29CK/(U·L-1)401.23±430.55212.26±182.040.82

GC: glucocorticoid;WBC: white blood cell;NE: neutrophil;LY: lymphocyle;PLT: platelet；CRP: C-reactive protein；Cr: creatinine;ALT: alanine aminotransferase；GLU: glucose；CK: creatine kinase.

2.3 兩組新冠肺炎重型患者的治療效果

與對照組相比，GC治療組患者體溫及氧合指數(shù)恢復(fù)正常(大于300 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)、肺部影像學(xué)及臨床癥狀好轉(zhuǎn)的時(shí)間均提前，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且GC治療組新冠病毒核酸轉(zhuǎn)陰及住院時(shí)間無落后，兩組住院天數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表3。

表3 兩組患者的治療效果比較

Item GC group (n=3)Control group(n=3)PTime from severe to normal/d T2.7±1.26.3±0.60.007 CRP5.3±1.513.0±5.30.073 OI(>300 mmHg△)4.6±2.110.6±3.10.048Oxygen supporta/d12.1±0.821.7±5.70.044Time to clinical improvementa/d 2.3±0.57.3±0.60.001Absorption of lung CTa/d4.3±1.57.6±1.20.039Negative for SARS-CoV2 RNAb/d18.0±2.016.6±4.10.630Hospital staya/d30.0±11.327.7±0.60.730

Δ1 mmHg=0.133 kPa;a: The days of oxygen support,clinical improvement,absorption of lung CT and hospital stay were from diagnosis of severe.b: The days of nucleic acid turning negative were from onset.T: temperature;CRP: C-reactive protein;OI: oxygenation index;GC: glucocorticoid;CT: computed tomography.

2.4 兩組患者治療前后體溫、C反應(yīng)蛋白、氧合指數(shù)的變化

在重型病程中的第4天、第7天，兩組患者的體溫、C反應(yīng)蛋白及氧合指數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，GC治療組的體溫、C反應(yīng)蛋白及氧合指數(shù)恢復(fù)均早于對照組。

圖1 兩組患者體溫、C-反應(yīng)蛋白、氧合指數(shù)變化

2.5 兩組典型病例肺部影像學(xué)變化

GC組病例在糖皮質(zhì)激素治療后第7天雙肺病變明顯吸收，第14天病變基本完全吸收。常規(guī)治療組病例在重型病程第7天肺部病變加重，第14天有所吸收。詳見圖2。

圖2 兩組患者肺部影像學(xué)的變化

3 討論

隨著COVID-19疫情的全球蔓延，糖皮質(zhì)激素在危重癥患者的使用再次引起了關(guān)注。根據(jù)我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[5]，糖皮質(zhì)激素主要用于重型及危重型患者的治療過程中。本研究中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的3例病例均為由普通型進(jìn)展為重型者，筆者在患者進(jìn)展到重型的24 h內(nèi)使用了糖皮質(zhì)激素，治療后患者體溫迅速恢復(fù)正常，臨床癥狀緩解，炎性反應(yīng)指標(biāo)及氧合指數(shù)恢復(fù)，肺部病變未再進(jìn)一步加重，這與李威等[7]報(bào)道糖皮質(zhì)激素治療COVID-19的24 h有效窗口期是相一致的。普通型向重型及危重型進(jìn)展過程中，病情變化需要臨床醫(yī)師細(xì)心觀察，通過COVID-19患者的發(fā)熱情況、胸部CT表現(xiàn)、缺氧程度、年齡、基礎(chǔ)疾病以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等判定[8]。當(dāng)然，劑量和療程也很重要，根據(jù)我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》推薦，短期內(nèi)(3～5 d)使用糖皮質(zhì)激素，建議劑量不超過相當(dāng)于甲潑尼龍1～2 mg·kg-1·d-1，可有效避免不良反應(yīng)的發(fā)生，提示我們在診治COVID-19重型患者時(shí)應(yīng)早期小劑量短療程使用糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素可抑制機(jī)體的免疫功能，延緩病毒的清除，但本文報(bào)道的3例患者的新冠病毒核酸轉(zhuǎn)陰并未落后于常規(guī)治療組的重型患者。

目前糖皮質(zhì)激素在病毒性肺炎的應(yīng)用仍存在一定爭議[9]。一項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)綜述提示，糖皮質(zhì)激素可以降低重癥社區(qū)獲得性肺炎患者的病死率[10]。但Baillie等[11]在《柳葉刀》上發(fā)表評論，指出目前的臨床證據(jù)并不支持使用皮質(zhì)類固醇治療新冠病毒造成的肺部損傷。糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于病毒性肺炎理論的根據(jù)在于通過降低炎性反應(yīng)細(xì)胞因子減輕組織的損傷作用[12]，減輕肺的滲出、損傷和后期的肺纖維化,從而用于治療ARDS[13-14]。有研究者[15]發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎重癥患者炎性反應(yīng)因子，如白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α， TNF-α)等顯著增高。王福生等[16]通過遺體微創(chuàng)取樣對1例新冠肺炎患者遺體進(jìn)行了病理解剖，組織學(xué)檢查顯示雙側(cè)彌漫性肺泡損傷，伴隨細(xì)胞纖維黏液樣滲出物，同時(shí)顯示有肺水腫和肺透明膜形成，提示ARDS。但理論和實(shí)踐有距離，提示在糖皮質(zhì)激素的使用上，可能存在著時(shí)機(jī)和劑量的困惑。在1篇關(guān)于糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)的回顧性研究中提示，糖皮質(zhì)激素的治療效果會(huì)受到劑量和時(shí)間的影響[17]。

從已發(fā)表的病例研究來看，陳實(shí)等[18]回顧性研究109例COVID-19患者中58例(53.2%)使用小劑量糖皮質(zhì)激素者均有效控制了肺部病變加重，促進(jìn)了臨床癥狀的改善，這和筆者報(bào)道病例的臨床病程相一致。宋元林等[19]報(bào)道201例COVID-19患者中接受甲潑尼龍治療ARDS的患者可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，提示甲潑尼龍可能對發(fā)生ARDS的患者有益。周偉等[20]指出根據(jù)現(xiàn)有的研究和臨床經(jīng)驗(yàn)，盡管總體生存率沒有顯著改善，但低劑量糖皮質(zhì)激素治療存在潛在益處。

本研究有一定的局限性，病例數(shù)不足僅為6例，可能導(dǎo)致研究結(jié)果偏差，筆者會(huì)繼續(xù)總結(jié)觀察糖皮質(zhì)激素在新冠肺炎中的應(yīng)用，同時(shí)期待更多關(guān)于新冠肺炎糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的研究報(bào)道，筆者相信，未來有必要進(jìn)行精心設(shè)計(jì)的隨機(jī)對照試驗(yàn)獲得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。