蘭 博 周甘平 黃華田 韋定春 謝華志 戴小英 鄭 立

(廣西壯族自治區(qū)江濱醫(yī)院1 臨床藥學(xué)科，2 重癥醫(yī)學(xué)科，3 呼吸內(nèi)科，南寧市 530021，電子郵箱：1187274546@qq.com)

【提要】 及時(shí)有效的炎癥干預(yù)與新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)重癥患者的預(yù)后息息相關(guān)。近期，COVID-19重癥患者病情的突然加重被認(rèn)為可能與機(jī)體細(xì)胞因子風(fēng)暴有關(guān)，但目前并無針對的特效藥。而糖皮質(zhì)激素能夠抑制機(jī)體炎癥風(fēng)暴從而為該類患者的救治贏得時(shí)間，但其亦可能抑制機(jī)體免疫應(yīng)答、延緩病毒清除從而飽受爭議。本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)，對糖皮質(zhì)激素在COVID-19重癥患者中的應(yīng)用進(jìn)行探討，以期為臨床治療提供參考。

自2019年12月份以來，湖北省武漢市陸續(xù)出現(xiàn)了多例新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者，該病具有傳播迅速且廣泛、傳染性強(qiáng)、各類人群普遍易感等特點(diǎn)[1-2]。其中危重癥患者發(fā)病率約為5%，危重癥患者病死率約為49%[3]，當(dāng)前疫情形勢仍然嚴(yán)峻。研究表明，COVID-19重癥患者的病情嚴(yán)重程度與機(jī)體炎癥反應(yīng)過度激活密切相關(guān)，如果患者體內(nèi)出現(xiàn)過度的炎癥反應(yīng)(即“細(xì)胞因子風(fēng)暴”)會(huì)導(dǎo)致多器官功能衰竭，嚴(yán)重者甚至死亡[4]。因此，對于COVID-19重癥患者，除了積極抗病毒治療外，免疫治療策略顯得尤為重要。國家衛(wèi)健委醫(yī)政醫(yī)管局最新發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[5]將糖皮質(zhì)激素納入COVID-19重型、危重型患者的診療方案中，通過免疫抑制達(dá)到抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴的目的。但是，使用糖皮質(zhì)激素可能會(huì)造成原有感染加重、病程延長等不良反應(yīng)，且大劑量長時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致骨折、股骨頭壞死、高血糖、消化道出血等嚴(yán)重后遺癥[6-7]。本文將分析糖皮質(zhì)激素治療COVID-19的理論依據(jù)及臨床證據(jù)、用藥選擇及存在的爭議，并就其合理使用及藥學(xué)監(jiān)護(hù)提出建議，以期為COVID-19的臨床治療提供參考。

1 細(xì)胞因子風(fēng)暴的概述

細(xì)胞因子風(fēng)暴由Ferrara[8]在1993年首次提出，從2003年SARS開始，細(xì)胞因子風(fēng)暴由于引起多器官功能衰竭并導(dǎo)致極高的死亡率[9]，從而逐步引起關(guān)注。細(xì)胞因子風(fēng)暴是機(jī)體對細(xì)菌、病毒等外界刺激產(chǎn)生的一種過度免疫反應(yīng)[4]。病毒攻擊機(jī)體時(shí)，可刺激大量炎癥因子產(chǎn)生而引發(fā)細(xì)胞級聯(lián)反應(yīng)，造成機(jī)體過度免疫應(yīng)答，從而引起肺部彌漫性損傷、多器官功能衰竭，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致死亡[10]。

細(xì)胞因子風(fēng)暴的機(jī)制目前尚未完全明確。當(dāng)病原體入侵人體后，上皮細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞分別產(chǎn)生干擾素-α/β、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β及干擾素-γ以激活巨噬細(xì)胞，活化后的巨噬細(xì)胞釋放大量腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、IL-12等細(xì)胞因子反過來激活自然殺傷細(xì)胞，即形成“正反饋”調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致細(xì)胞因子急劇增多[11]。正常情況下，一旦機(jī)體在“正反饋”調(diào)節(jié)下控制住入侵的病原體，抗原信號(hào)提呈給適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的信號(hào)減弱，細(xì)胞因子釋放就會(huì)開始減少，炎癥反應(yīng)也會(huì)逐步減弱，從而形成“負(fù)反饋”調(diào)節(jié)[12]。Huang等[13]發(fā)現(xiàn)COVID-19重癥患者粒細(xì)胞集落因子、干擾素誘導(dǎo)蛋白10、單核細(xì)胞趨化蛋白1、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α、TNF-α水平高于非重癥患者，表明細(xì)胞因子風(fēng)暴與COVID-19 疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。

2 糖皮質(zhì)激素治療細(xì)胞因子風(fēng)暴的理論依據(jù)

目前，糖皮質(zhì)激素用于治療IL-6受體拮抗劑治療無效的難治性細(xì)胞因子風(fēng)暴已得到廣泛認(rèn)可[14]。糖皮質(zhì)激素進(jìn)入血液后，大部分與皮質(zhì)激素結(jié)合蛋白及白蛋白相結(jié)合形成復(fù)合體，少量游離的糖皮質(zhì)激素通過擴(kuò)散作用透過細(xì)胞膜而進(jìn)入胞漿，與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后，進(jìn)入細(xì)胞核誘導(dǎo)或抑制炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用[15]。

3 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于COVID-19的治療

3.1 糖皮質(zhì)激素用于治療COVID-19的臨床證據(jù) 糖皮質(zhì)激素曾被廣泛應(yīng)用于治療嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)和中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)，在此次COVID-19疫情中其也聯(lián)合其他藥物用于重癥、危重癥患者的救治。目前，在COVID-19重癥患者中使用小至中等劑量的糖皮質(zhì)激素的證據(jù)，主要來源于針對SARS及H1N1流感病毒的研究。一項(xiàng)納入401例SARS患者的研究表明，合理使用糖皮質(zhì)激素可以降低SARS重癥患者的病死率并縮短住院時(shí)間，且未明顯增加患者新發(fā)感染及其他并發(fā)癥的發(fā)生率[16]。國內(nèi)一項(xiàng)納入2 141例甲型H1N1流感病毒性肺炎患者的前瞻性隊(duì)列研究也表明，小至中等劑量的糖皮質(zhì)激素(25～150 mg/d甲潑尼龍或等效劑量的其他品種糖皮質(zhì)激素)，可以降低氧合指數(shù)低于300 mmHg患者的病死率，且并未明顯增加患者感染、消化道出血等不良反應(yīng)發(fā)生率[17]。此外，亦有Meta分析表明，糖皮質(zhì)激素能夠降低社區(qū)獲得性肺炎重癥患者的死亡率，并縮短患者機(jī)械通氣時(shí)間[18]。

3.2 用于治療COVID-19重癥的糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素可分為短、中、長效三類，不同品種糖皮質(zhì)激素的抗炎強(qiáng)度及作用時(shí)間均不相同(見表1)?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案(試行第六版)》[5]中關(guān)于糖皮質(zhì)激素使用的推薦意見為等效甲潑尼龍1～2 mg/(kg·d)。甲潑尼龍成為治療COVID-19首選的糖皮質(zhì)激素，是因?yàn)槠鋵μ瞧べ|(zhì)激素受體親和力高，抗炎作用強(qiáng)，能夠較好地抑制機(jī)體細(xì)胞因子風(fēng)暴，且對下丘腦-垂體-腎上腺素軸的抑制作用較長效糖皮質(zhì)激素地塞米松弱，停藥不良反應(yīng)相對較輕[19-20]。臨床若無甲潑尼龍可選時(shí)，可酌情選用等效劑量的其他品種糖皮質(zhì)激素。

表1 常用糖皮質(zhì)激素類藥物比較

注：水鹽代謝、糖代謝、抗炎作用的比值均以氫化可的松為1進(jìn)行計(jì)算。

3.3 應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療COVID-19重癥患者的爭議 一項(xiàng)納入309例MERS重癥患者的回顧性研究顯示，糖皮質(zhì)激素的使用與患者90 d病死率無關(guān)，但與呼吸道分泌物中病毒RNA的延遲清除相關(guān)，因此認(rèn)為接受糖皮質(zhì)激素治療的患者可能更需要呼吸機(jī)支持、血管活性藥物以及腎臟替代治療[21]。另一項(xiàng)納入6 548例流感肺炎患者的Meta分析提示，糖皮質(zhì)激素治療增加了患者病死率，延長重癥患者的住院時(shí)間，并且增加了繼發(fā)細(xì)菌或真菌感染的發(fā)生率[22]?；诖?，有研究者反對在COVID-19重癥患者中使用糖皮質(zhì)激素，認(rèn)為糖皮質(zhì)激素雖然可以抑制肺部炎癥，但同樣可以抑制免疫應(yīng)答和病原體的清除。此外，世界衛(wèi)生組織發(fā)布的COVID-19臨床指南[23]以及Russel等[24]的研究均表明，除非有其他需要使用糖皮質(zhì)激素的指征，否則不建議COVID-19重癥患者常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素。

3.4 糖皮質(zhì)激素用于治療COVID-19的原則 目前，糖皮質(zhì)激素在COVID-19重癥患者中的應(yīng)用尚存爭議，因此臨床應(yīng)謹(jǐn)慎使用，需嚴(yán)格把握適應(yīng)證和用量。應(yīng)遵循“輕病人治病，重病人救命”的原則，臨床醫(yī)生在制定COVID-19治療方案時(shí)需要去權(quán)衡是否使用糖皮質(zhì)激素，對于氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)展迅速的COVID-19重癥患者，酌情使用糖皮質(zhì)激素來延緩疾病的進(jìn)程，為進(jìn)一步的救治爭取寶貴時(shí)間或許也是一種嘗試。我院援鄂醫(yī)療隊(duì)在救治COVID-19重癥肺炎患者時(shí)，使用小劑量短療程的糖皮質(zhì)激素[甲潑尼龍1 mg/(kg·次)，1次/d，連續(xù)給藥5 d]，取得了不錯(cuò)的療效；“快上快下，適量使用，見好就收”的原則既抑制了機(jī)體過度的炎癥反應(yīng)，又盡可能地降低了糖皮質(zhì)激素副作用發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床醫(yī)生參考借鑒。使用糖皮質(zhì)激素治療COVID-19重癥患者時(shí)，或可參考以下思維導(dǎo)圖(見圖1)。

圖1 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于COVID-19重癥的臨床思維導(dǎo)圖

3.5 藥學(xué)監(jiān)護(hù) 對于使用糖皮質(zhì)激素治療的COVID-19重癥患者，注意積極評估患者胸部影像學(xué)表現(xiàn)及氧合情況，如無明顯改善應(yīng)及時(shí)停用。使用糖皮質(zhì)激素期間，注意密切評估患者繼發(fā)性感染情況，以避免掩蓋真實(shí)病情；同時(shí)積極觀察患者是否出現(xiàn)消化道出血、淋巴系統(tǒng)異常、電解質(zhì)紊亂、水鈉潴留等不良反應(yīng)，并及時(shí)對癥處理；若患者病情允許可將靜脈用糖皮質(zhì)激素逐步過渡為口服。

4 小 結(jié)

糖皮質(zhì)激素在COVID-19重癥患者中的應(yīng)用目前尚缺乏高質(zhì)量證據(jù)，對于氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)展迅速的COVID-19重癥患者可酌情使用小劑量短療程糖皮質(zhì)激素治療，并積極評估患者影像學(xué)表現(xiàn)及氧合情況，密切監(jiān)測相關(guān)不良反應(yīng)。隨著相關(guān)研究的深入和臨床數(shù)據(jù)的積累，我們會(huì)持續(xù)關(guān)注并評估糖皮質(zhì)激素用于治療COVID-19的效果，為COVID-19的藥物治療提供參考。